学界震惊!专家集体声讨基因编辑婴儿的行为

学界震惊!专家集体声讨基因编辑婴儿的行为
2018年11月26日 22:00 新浪科技综合

  来源:BioArt 

  撰文:BioArt编辑部

  人类胚胎基因编辑能否突破伦理底线?BioArt 独家采访了24位领域内专家学者,并附上了中国细胞生物学学会干细胞分会的声明。

  蒋华良 院士

  任何临床试验要有充分的临床前数据,然后向国家药监局申报,获临床批件,同时获得科技部伦理委员会批准,以及具体临床医院伦理委员会的批准,才能在人身上做临床试验。否则,将负相关法律责任。药品、医疗器械、细胞治疗、基因治疗等,均要走这样的流程。无论是什么治疗和预防方案或技术,安全性和伦理永远要放在首位。

  刘明耀(华东师范大学生命科学学院教授,院长)

  基础研究都还不完善,各种风险副作用都不明确,就敢直接用于人体胚胎编辑?对正常胚胎进行基因编辑更是违反伦理!!这种研究展示的不是技术和创新……研究者和医院都应该要划道红线!!

  杨辉(中科院神经所研究员)

  首先是基因编辑效率问题还远远没有达到预期。其次是安全性问题,比如胚胎毒性、脱靶等等。目前检测脱靶的技术有限,现有技术检测不到不代表没有,这些还需要许多科学家研究很长时间。作为孩子的父亲,如果这两个小孩是我的,我非打死那个发起这个实验的人,平白地给两个小生命添加额外的风险。

  魏文胜(北京大学教授)

  (BioArt联系魏老师的时候,魏老师表示正在赶往香港参加国际基因编辑峰会的路上,简短的通过语音表达了自己的看法,BioArt根据语音整理如下)

  我是觉得这是一个哗众取宠的工作,处置不当会带来极其负面的影响。人类生殖细胞编辑是伦理和法理上严格禁止的,在技术层面无法保证安全性的前提下,我们在科学认知上也远没有厘清基因功能的复杂性。对CCR5基因来说,这个基因的删除就可能会产生不可预见的副作用(例如对其他疾病易感等)。不能因为技术门槛降低了就为所欲为,研究者应该自律,敬畏生命,尊重规则。

  李大力(华东师范大学生命科学学院教授)

  看到经受精卵基因编辑后的婴儿出生的消息我感到非常震惊和不可思议,第一反应是不是假新闻。然而大量的报道告诉我很不幸,这是真的,太令人震惊和意外了。我个人觉得主导这一研究的科学家和单位是极不负责的,既是对出生婴儿以及她们家人的不负责任,也是对基因编辑与基因治疗领域的不负责任,更是对中国科研和中国科学家群体的不负责任。我很难理解他们开展这样的研究(姑且称之为研究)的目的是什么。CRISPR/Cas9技术能编辑人类胚胎?这个我国科学家早已在符合伦理和各项规定的条件下证明;证明CCR5这个基因敲除能抵抗HIV的感染?这在Timothy Brown的骨髓移植实验以及理由ZFN在病人T细胞中敲除CCR5的实验中就证明了,根本不需要人类受精卵的注射(该方法也无法直接证明);本次实验是提高了基因编辑效率,对技术本身有所改进么?显然不是,连是否使用了最新改进的高保真Cas9都没有交待,更看不出更新的技术体系。更何况技术创新是可以用动物来证明的,绝不应该通过受精卵生出婴儿。从CCR5基因本身对人类来说也并不一定是可有可无的,有文章报道可能增加病毒感染等风险,而且在中国人群中形成CCR5突变后是否会产生更严重的后果也是很难预见的。这一项研究使用的是健康的胚胎,根本谈不上基因治疗,也不是给感染HIV的患者提供唯一的生育后代的希望。因为HIV感染者,不论男女都有方法使其生于没有病毒感染的健康宝宝。所以,作为基因编辑研究者,我完全不明白这项置伦理红线于不顾,置受试者本人健康与家庭稳定于不顾,置中国科学家群体的共同意识和声誉于不顾的所谓研究的目的是什么?不管怎样,应该受到强烈的谴责,如果有违法律法规还应当受到法律的制裁(个人声明:此前微信号“赛先生”发表我个人评论只是取了我回答他们问题的一段话,有些误导,这个BioArt上的评论版本为我本人的全部看法)。

  陆发隆(中科院遗传发育所研究员)

  在正常人群中进行以遗传增强为目的且技术不成熟的胚胎基因编辑,开了个危险的头。

  康建胜(郑州大学一附院教授)

  CRISPR 技术依赖的胚胎基因编辑技术在伦理和安全性上,目前都不具备成熟的基础。仅就安全性角度说两点:一,今年八月六日发表的 Nature Medicine 社论 Keep off-target effects in focus 表明 CRISPR 技术的脱靶效应还处在聚光灯下,存在争议;二,在 Jackson Laboratory 网站公开可以查询到的信息表明,CCR5 敲除小鼠在心肝脑都存在不同程度的异常表型。所以,无论是技术还是靶点都缺乏必要的安全性,目前进行人类胚胎的基因编辑是极端不负责任的行为,应该对相关责任人追责,并立法杜绝类似轻率的事件发生。

  贾大(四川大学教授)

  1、新药的话都是需要严格的临床实验的,何况基因编辑。脱靶效应带来后果完全未知;2、CCR5敲除会有很多未知风险。前期实验应该利用基因编辑鼠或者猴。不应该直接拿人当小鼠做实验;3、伦理的问题。对人卵细胞编辑的重大问题,由一个不知级别的私人医院的伦理委员会审批。谁给你们的权利?

  俞强(中科院上海药物所研究员)

  这个试验在科学上并没有什么理论和技术上的突破。而是在伦理道德和法律上的突破。关键是在人身上做整体包括生殖细胞的基因编辑。这样的编辑结果是会产生后代并扩散繁衍的。一旦出现问题,你无法面对和处理,不能将人像动物一样禁止生育和繁衍。即便没有好的HIV预防和治疗方法,也不能在人身上做这种能传代的基因编辑的应用。对于变异的基因可以修正。但对于正常基因的修饰是不能允许的。因为有太多的未知。如果是违法实验要追究法律责任,包括伦理委员会签字的人都应该追究法律责任。这种事件的发生对科学界,特别是中国科学界会是一个负面影响。

  吴旭东(天津医科大学教授)

  除了大家说的脱靶 ,基因功能多样性等可预知的因素,必然会引起健康风险、社会问题等连锁效应;此外表观遗传角度:这种编辑引起的染色质相互作用失调等甚至是脱靶与否不能预知的。

  张晓燕(复旦大学公共卫生学院教授)

  不做这个基因编辑,还是有办法预防HIV感染的。预防HIV感染的方式:行为干预(自律+保护性性行为)、疫苗、以及高危人群的预防用药。

  范勇(广州医科大学附属第三医院,研究员)

  在伦理问题和基因编辑安全性问题都妥善解决以前,任何试图通过对早期胚胎进行改造并制造转基因婴儿的行为都应该严格禁止,我们对人类胚胎基因编辑应该遵循国际规范,选择致死性遗传疾病开展相关研究

  康利军(浙江大学医学院教授)

  初看到这个报道,非常震惊和不可置信。这是一种彻头彻尾的反科学、非人道、丧尽天良的犯罪行为。首先,基因编辑技术现在还有很多明显的技术缺陷,科学界都明白这一点,无害化应用于人体编辑还路重道远,这次事件的始作俑者也非常明白这一点。第二,人为删除一个正常基因,这两个小孩的正常生理机能会不会受到影响,现在无法直接判断,但是可以推论必然会有影响。第三,从伦理审批角度,谁给了一个普通科研人员、一个普通高校、一个民办医院如此大的权力,直接删除这两个孩子的正常基因,如果后续有不良影响,谁来承担责任。第四,潘多拉魔盒一旦打开,后续跟进将无可预料,我们的科研人员有责任站出来为真相呼吁奔走,我们的监管部门有责任将监管落到实处。

  李伟(中科院动物所研究员)

  网上披露的这起产生基因编辑婴儿的临床研究严重缺乏科学和技术依据,也无法体现任何的医学进步。同时它也严重违反了我们国家现行的伦理和法规。

  朱永群(浙江大学生命科学研究院教授)

  CCR5不仅仅是HIV病毒的主要辅助受体之一,而且是人类非常重要的趋化因子受体,在免疫过程发挥重要作用。在小鼠上敲除CCR5基因后,会产生一些严重后果,在婴儿身上敲除或改变CCR5基因的后果目前完全不可预知。南方科技大学贺建奎利用CRISPR-Cas基因编辑技术产生CCR5基因改变的婴儿,完全丧失了人类伦理道德底线,不仅不能完全抵制HIV感染,而且将没有行事能力的婴儿处于非常危险的地步。Cas9等基因编辑蛋白作为外源蛋白,它们引起的基因脱靶、免疫原性以及副作用等等都还不完全清楚,在婴儿身上进行此类实验的想法非常可怕,完全不合伦理要求。世界上没有一项法律和规定容许科研人员在婴儿身上进行此类实验,完全将未成年的婴儿置于非常危险的安全境地,并剥夺他们本应该拥有的所有权利,他们的未来不是由疯狂的想法来贸然决定的。

  蔡宇伽(上海交通大学系统生物医学研究员研究员)

  理论上和技术上都没有创新。理论上,CCR5作为靶点治疗HIV是受到‘柏林病人’启发。‘柏林病人’是世界上唯一一位公认的实现HIV功能性治愈的HIV患者。他先是感染了HIV,后来又得了白血病。医生为了治疗他的白血病,给他进行了 异体造血干细胞移植(这位捐献者恰好有CCR5突变),结果不但把他的白血病治好了,他的HIV也给治好了。因此,CCR5成了一个热门的HIV治疗靶点。Sangoma公司通过基因编辑敲除T细胞CCR5受体已经于好几年前就进行了临床研究 。技术上,使用的是常规的Cas9蛋白和gRNA复合体。而动物和人的胚胎基因编辑国内外都已尝试过了。

  存在安全风险。首先,CRISPR的脱靶效应无法完全避免,如果脱靶出现在已分化的细胞上则风险较低。如果出现在干细胞,特别是胚胎干细胞上,则安全隐患非常大,直接影响整个器官或者整个个体。其次,研究结果表明CCR5完全缺失的人群并不完全正常,他们更容易感染HIV以外的病毒、患癌以及其他疾病。最后,即使CCR5完全敲除也不能获得完全的‘HIV免疫’,因为HIV有两种毒株,即CCR5偏好型和CXCR4偏好型,分别借助CCR5和CXCR4受体感染细胞。也就是CXCR4毒株依然可以感染CCR5缺失的人群。

  医院伦理审查有草率之嫌。此次实验属于研究型临床,研究型临床是国家许可的,但需要尽可能的按照新药申报的严格标准,所有的材料、操作尽可能接近或者遵照GMP标准。该研究的参与单位不大可能有GMP级别的实验室。另外,除了医院伦理审批还需要向所在省市医学伦理委员会报备。最后,基因编辑胚胎在国际上有争议,但目前的条件下,不能开展基因编辑改造人几乎是国际共识。

  CRISPR基因编辑是一项革命性的发明,在疾病的治疗上有巨大的想象空间。国际上已经开展了CRISPR体外编辑造血干细胞治疗地中海贫血的临床研究。在CRISPR还没有解决遗传疾病和感染性疾病等重大疾病治疗的迫切需求之前,借治疗之名改造正常人类胚胎既没有现实需求也缺少科学和伦理依据。

  黄军就(中山大学生命科学学院教授)

  1、要查清新闻内容的真实性;2.现阶段的任何人类胚胎基因编辑的临床研究都是违反中国规定和国际共识。

  刘颖(北京大学分子医学研究所研究员)

  1、这件事不仅是科研界层面的事情,希望国家有相应的立法出台。2. 基因编辑胎儿长大结婚生子后对子代的影响也不容忽视。

  刘平生(中科院生物物理所研究研员)

  1)必须通过动物试验证明安全可靠。2)证明对人类有益。3)必须合法。

  赵庆顺(南京大学教授)

  本人坚决反对任何以生育婴儿为终端出口的在人类种系细胞上开展的基因组编辑工作。

  个人认为,在本次事件中,相关人员违反了中国法律,涉嫌刑事犯罪。国家相关职能部门应该立即作为,着手调查,严肃处理。

  张道永(徐州医科大学教授)

  虽然基因编辑技术领域发展很快,但直接在人体上进行实验,需要经过充分的技术风险评估。既要考虑到对基因编辑个体的风险,也要考虑到对于人类整体的风险,因为编辑的基因将不可避免的混入人类基因库。而目前科学界对于任何一个具体的基因,我们都还无法说我们已经百分百知道它的所有功能,冒然在人类基因组上编辑基因,尤其是我们还未充分了解的基因,除了会改变我们想要改变的性状外,可能会同时损害其未知的功能,更何况该基因还有可能通过影响其他基因或者过程而对细胞以及个体产生更广泛的影响。未来如果有一天条件成熟,可以将基因编辑技术用于人体,对于编辑基因的选择必将是十分慎重的。目前无论从哪个角度来看,现在就开始将基因编辑技术直接用于人类基因组编辑并发育成成熟个体,都太早了。且不说将基因编辑技术冒然用于人体所带来的不可预测的技术风险,我们很难想象这两个孩子在成长的过程中得知自己是被“科学家”用来进行基因编辑实验的,会给孩子带来什么样的心理冲击。她们可能永远都无法拥有像别的孩子一样的成长环境,这对这两个孩子来说无疑是不公平的。除了孩子出生之后的医学随访之外,还需要对她们成长过程中的心理健康给予足够的关注。

  王皓毅(中科院动物所研究员)

  技术方面还没有解决潜在脱靶和基因型嵌合的问题,科学方面无法确定在特定基因组背景下敲除CCR5的潜在风险,伦理方面,这一操作完全无法使本来就健康的婴儿获得任何益处,而要承担未知风险。而且不能将基因编辑应用于以生殖为目的的临床试验,是全世界相关科学家的共识。而且我国具有多项法规禁止此类临床应用,这一行为是对于我国相关法规的违背,也是对于科学共同体伦理共识的践踏。这个事件在技术层面极其粗糙,科学思考非常不严谨,以及伦理方面有重大错误,我个人予以坚决的谴责。

  匿名(四川大学伦理学专家)

  基因编辑用于人类是长期以来的热门话题,不论事实如何以爆炸式新闻呈现在公众面前是不符合科学,不符合伦理,且存在博人眼球的嫌疑,不论作为专业人士还是没有专业知识的公众应该从如下角度产生质疑:

  从科学的角度:

  1. 使用CRISPR进行CCR5的基因编辑而产生提高免疫作用是否有充分的动物试验依据,包括从小鼠,狗、以及灵长类动物。

  2. CCR5的基因编辑是否有充分的证据证明可以增加人体免疫细胞的功能而达到提升人体免疫力的作用?

  3. 是否有充分的实验基础以及理论基础支持这项研究在人体开展?

  从伦理角度:

  1. 如果缺乏上述依据,草率使用于人体不符合以《赫尔辛基宣言》为基础的任何一项伦理标准。

  2. 作为受试婴儿的监护人,是否清楚自己的孩子在未来因为参与这项研究而面临的风险。

  3. 该伦理委员会是否经过AHHARP或者其他相关认证机构的认证,其合法性与合规性存在质疑。

  4. 目前曝光所谓伦理审查材料,不符合国家相关规定,对于伦理审查,需要有严格的执行过程,资料缺乏过程性文件,及申请的详细材料,一张加盖公章的A4纸不足以支撑伦理审查的合理性。

  从媒体角度:

  以爆炸式新闻的写法将基因编辑呈现在社会公众的面前是媒体的失职,真正的科学应该以有根据,有过程的方式呈现在社会公众面前,直接将结果呈现在公众面前,是炒作,不是科学。

  匿名专家:

  1. CCR5除了作为HIV病毒受体外,还具有其他生物学功能,一旦编辑,可能带来其他未知的安全隐患。

  2. CCR5基因编辑,存在这脱靶效应,脱靶效应能带来的后果是未知的。

  3. 对胚胎进行基因编辑操作不符合生物伦理,并未把受试者人身安全,健康权益放在优先位置。

  关于基因编辑

  婴儿事件的声明

  2018年11月26日,南方科技大学贺建奎副教授通过媒体宣布,11月在中国诞生了一对CCR5基因编辑的婴儿,他认为敲除CCR5基因会预防父亲携带HIV病毒可能产生的感染。虽然事件本身的真实性和细节仍有待证实,我们对这一严重违反中国现行的法律法规,违背医学伦理和有效知情同意的违规临床应用表示强烈反对并予以严厉谴责。

  CRISPR介导的基因编辑技术自2013年出现以来,立刻被广泛应用于生命科学研究的各个领域,尤其对疾病的治疗可能产生划时代的意义。过去几年中基因编辑技术虽然有了长足发展,但仍然存在精确编辑效率低和脱靶突变等问题,因此科研人员对于将基因编辑技术应用到人类胚胎方面的研究一直保持着极其谨慎的态度。2015年12月在华盛顿召开的基因编辑大会中,来自世界各国的科学家们就人类基因编辑的科学技术、伦理与监管开展全面讨论,就人胚胎和生殖细胞的基因编辑达成共识,形成了涉若干重要原则,限定人胚胎和生殖细胞的基因编辑只能用于基础学术研究,禁止一切以生殖为目的的临床研究和应用。

  中国对于涉及人类胚胎操作的科学研究有着详细严格的规定和规范,如科技部和原卫生部2003年联合下发的《人类胚胎干细胞研究伦理指导原则》中就明确规定:“不得将获得的已用于研究的人囊胚植入人或其他动物的生殖系统”。在2012年公布的《人类遗传资源管理条例》中,中国政府也对于收集、保藏和利用人类遗传资源过程中的知情同意等重大原则做了明确的规定。2017年科技部最新的“生物技术研究开发安全管理办法”中也明确将“涉及存在重大风险的人类基因编辑等基因工程的研究开发活动”列为高风险等级,要求各科研机构进行严格管理。中国基因编辑相关领域研究人员近年来也多次召开研讨会并达成广泛共识,即:坚决反对现阶段开展以生殖为目的的基因编辑临床实验。

  贺建奎课题组的基因编辑婴儿研究严重违反中国政府的法律法规和中国科学界的共识,在科学、技术和伦理方面存在诸多问题:从科学层面,CCR5基因的敲除是否能确保孩子的健康极不明确,而该基因的已知以及其他未知功能的一并缺失,可能带来的副作用(比如对其他病毒更加易感等)难以判断;从技术层面,CRISPR技术在人胚胎研究中的安全性还有待于全面深入的探讨,目前脱靶和基因型嵌合等技术障碍依然无法避免;从伦理层面,对于CCR5基因的敲除并不能给这个原本健康的婴儿带来明显的益处,却要承担未知风险。开展基因编辑婴儿的研究不符合中国及世界当前对基因编辑在人类健康领域研究的普遍共识。

  以CRISPR为代表的基因编辑技术已经大大降低遗传操作的技术门槛,因此更需要研究人员的自律,敬畏生命,遵守规则。“科学的前沿,伦理的边缘”,正是基于对基因编辑技术不完善的种种担忧,我们反对在技术不完善、风险不可控、伦理不明确的前提下将该技术用于人类胚胎和生殖细胞的修饰及临床应用。同时我们呼吁中国乃至全世界的基因编辑专家能够恪守相关的行为规范,严格自律,共同维护好国内基因编辑等前沿生物技术领域的净土。中国从来不是,也不应该是冒险家的乐园!

  我们代表中国从事基因编辑、干细胞等前沿生物技术研究的科学家群体声明:贺建奎课题组的研究属于个人行为,该研究既违反中国目前的科研管理规则和伦理规范,同时也存在巨大的安全隐患。我们坚决反对这一研究,建议涉事单位、各级政府积极进行调查,采取必要手段厘清事实,对于违反法律法规的涉事人员予以严肃处理。同时呼吁中国科研界团结起来,共同维护科学界的声誉,建设良好的创新环境。

  中国遗传学会基因编辑研究分会

  中国细胞生物学会干细胞生物学分会

  今天上午11点06分,人民网深圳频道发布了题为《世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿在中国诞生》的文章(现已被人民网删除)。

  南方科技大学的研究学者贺建奎宣称,其团队利用基因编辑CRISPR技术改造了人类受精卵CCR5基因,成功使得一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿的诞生,使她们出生后能够天然抵抗艾滋病。这一对双胞胎女孩目前与母亲Grace及父亲Mark(同时是一名HIV病毒阳性携带者)一起生活,婴儿的其他信息均处于保密状态。

  文章一经发布,立即为全国各大媒体转载,火速传遍了朋友圈,引发生命科学界和社会群众的热议。下午13:07,“知识分子”知乎官方账号发布了此项研究的伦理审查资料,称“这项临床试验已经通过深圳一家医院的伦理委员会审批,并在中国临床试验注册中心完成注册登记。”

  网络舆情渐入白热化阶段,深圳和美妇儿科医院被曝属于“莆田系”,亦被推上风口浪尖。下午14:56,界面新闻发布消息称,深圳和美妇儿科医院否认免疫艾滋病的基因编辑婴儿和该院有关。记者询问贺建奎是否有挂靠深圳和美进行相关研究,医院表示“不了解情况”。15:48,南方都市报发文称,经采访该院医学伦理委员会相关成员,网上流传的伦理申请书(上图)疑似伪造,深圳市区域伦理审查委员会也没有接到项目报备。

  但是,到目前为止,还没有媒体联系上贺建奎本人,据称他正在香港参加第二届国际人类基因组编辑峰会。于是,在中文媒体界,这条震惊世界的“基因编辑婴儿”新闻陷入了罗生门。

  与此同时,外媒也连续推出了重磅新闻。26日当地时间凌晨1点40分,美联社(The Associated Press,AP)发布独家报道(含专访) AP Exclusive:First gene-edited babies claimed in China。报道随后为华盛顿邮报所转载。

  贺建奎向美联社表示,他多年从事基因编辑工作,在实验室中曾对小鼠、猴子及人类胚胎进行过编辑,并用这一方法申请了专利。HIV感染在中国是个大问题。已知CCR5基因可形成AIDS病毒进入细胞的蛋白通道,因此他选择在胚胎中对这一基因进行编辑以使胎儿天生具有抵抗艾滋病的能力。他声称他的目标并非治愈或阻止遗传性疾病,而是使人们获得抵抗HIV感染的能力,这一特征仅少部分人天然具备。

  美联社同时采访了哈佛大学的基因编辑专家George Church,他认为,HIV是一个主要的并呈持续增长的公共安全隐患,利用基因编辑去抵抗HIV感染是合理的。然而,George Church仍质疑这项试验的有效性,如果仅有一些特定细胞被编辑,HIV感染仍然会发生,“它没有完全被编辑” 。

  斯克利普斯转化研究所的Dr. Eric Topol认为:“这是一件大事,我们正在商讨人体研究的操作方案,但目前尚不成熟。”

  宾夕法尼亚大学的基因编辑专家Kiran Musunuru则认为“这太恣意妄为了,这种人体试验是不道德的,且有悖伦理的。”

  “对其中一个婴儿来说,这一编辑并未使其获得抵抗HIV的作用,反而使其处于完全未知的风险中。

  “即便这一编辑是有效的,然而缺乏正常CCR5基因的人可能对其他特定病毒,如西尼罗病毒和流感等,有很高的感染风险。我们有很多方法阻止HIV的感染,即便真的感染了也可以进行治疗,其他可能医疗风险也是一个很大的问题。

  “另外,参与者是否完全了解这一实验的目的和其中可能存在的风险以及益处尚不清楚,如他们可能在知情同意书中称之为‘AIDS疫苗开发计划’。”

  此前,MIT Technology Review也推出独家报道,并随事件发展不断更新了报道内容。

  在Twitter上,贺建奎制造基因编辑婴儿的消息也广为传播。冷泉港的Dr. Jason Sheltzer发推称,在今年8月份的CSHL CRISPR会议上,贺建奎在其报告中说他们在15个靶向CCR5的胚胎中胚胎中仅检测到一个脱靶突变(位于非编码区),但他并不知道贺是否将这些胚胎进行移植。

  今天下午晚些时候,网络上开始流传一段贺建奎介绍其胚胎基因编辑的视频,视频来自其实验室在YouTube上的账号,上传于11月25日。

  不过,美联社的报道中写着:“贺声称的研究成果并未得到其他独立信源的确认,也没有发表在任何期刊上。周一在香港,贺向国际基因编辑会议的一位组织者透露了此条消息,并在早些时候接受了美联社的专访。”

  人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiency Virus,HIV),是一类感染人类免疫细胞(CD4T细胞)的慢病毒,可造成人类罹患获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS),即艾滋病。HIV病毒主要攻击的是人体免疫系统CD4 T细胞,通过其病毒衣壳表面糖蛋白gp120结合T细胞表面的CD4分子,之后通过结合T细胞表面辅助受体CCR5及CXCR4,促使病毒包膜发生构象变化,为病毒RNA进入宿主细胞提供机会。HIV病毒包膜与宿主细胞膜发生融合后,病毒RNA即释放进入宿主细胞质。此后,病毒RNA利用逆转录酶合成病毒双链DNA并整合进入宿主基因组,一旦病毒DNA完成整合,HIV便成功在宿主细胞中进行感染。HIV病毒之后可进入潜伏期,也可进行活跃复制。在活跃复制时,病毒DNA利用宿主RNA聚合酶转录产生mRNA,并翻译成为病毒蛋白,病毒蛋白可组装成为成熟的病毒颗粒,通过出芽过程脱离宿主细胞完成病毒的释放。因此在这一过程程中,受体CD4及辅助受体CCR5及CXCR4对于HIV结合宿主细胞不可或缺。

  CCR5(C-C chemokine receptor type 5)也称为CD195,中文名叫趋化因子受体5型,具体而言,CCR5是整合型膜蛋白β趋化因子受体家族的成员,同时也是一类G蛋白耦联受体【1】。从名字上不难看出,CCR5基因是一类免疫相关分子,CCR5基因也广泛的分布在免疫细胞中,其中包括T细胞、巨噬细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞和小胶质细胞。

  它除了可以介导HIV病毒的感染以外,还在许多生理活动中发挥重要功能,一些研究表明,CCR5可以促进肿瘤转移的发生,研究者们首先发现,CCR5在转移性的三阴性乳腺癌和前列腺癌细胞中呈现高表达状态,说明CCR5可能的表达与肿瘤转移存在相关性,紧接着,研究者们通过注射CCR5抑制剂来观察肿瘤变化,结果发现,注射抑制剂后的乳腺癌的肺转移,得到了明显的抑制,这也从反向说明CCR5可以促进肿瘤的转移【2,3】;此外还有一些证据显示,通过抑制CCR5基因的活性,可以预防骨破坏性疾病和动脉高血压【4】。在The JasonLaboratory的网站上发布的信息显示, Ccr5-KO的老鼠(Ccr5tm1Kuz/ Ccr5 tm1Kuz)中CCR5的缺失,会导致小鼠心血管异常的情况发生,这或许表明CCR5对心血管可能具有潜在作用。除此之外,另外一篇文献也报道,CCL5 / RANTES通过促进CCR5基因可以调节下丘脑中的胰岛素信号传导,从而有效的提高全身胰岛素敏感性和对葡萄糖代谢的响应,可见CCR5基因在糖代谢中也可能扮演着重要角色【5】。

  近十年来,“柏林病人”案例【6】的出现使得CCR5成为治愈艾滋病聚焦的重点之一。CCR5变异基因通过其编码区第185位氨基酸密码子之后发生的32个碱基缺失(CCR5△32),使得CCR5蛋白不能正常表达于细胞膜表面,从而阻碍了HIV病毒进入宿主细胞。因此,CCR5△32突变人群不仅具有正常的免疫功能,也表现出对HIV病毒感染的抵御能力。目前,约有10%的欧洲人群携带CCR5变异基因。然而,由于人工分离的变异基因具有极强的不稳定性,因此不能正常导入感染者体内发挥治疗作用。

  随着CRISPR/Cas9技术的发展,第三代基因编辑技术应运而生,近几年无论是科学实验室,还是生物科技公司都积极的投入到CRISPR技术的研究应用中,使得医学领域及人类疾病的治疗方面都取得了很大发展。然而,对与此项技术可否应用于人类胚胎基因编辑仍存在很大争议。

  早在2015年,中山大学副教授黄军就和他们的团队第一次在人类胚胎进行基因编辑实验,他们利用86个无法发育成婴儿的问题胚胎,对地中海贫血症有关的基因进行编辑,其中有28个胚胎的突变基因被成功修复,该研究由于伦理争议被 Science 和Nature拒稿,最后发表于Protein & Cell上,此项研究一经发表便引起了轩然大波,Science和Nature分别报道了外媒科学家对此项研究的态度,其中美国哈佛医学院的Dr.George Daley指出 “此项研究应该是一个严重的警告,任何实验者都不应该认为这项技术已经准备好可以进行消除基因的测试”。2015年12月初在华盛顿召开的人类基因编辑国际峰会,就专门讨论了人类基因编辑技术的伦理禁区,峰会通过的声明为研究利用基因编辑技术修改人类胚胎或生殖细胞开了绿灯,但同时指出被修改的生殖细胞不得用于怀孕目的,此次人类基因编辑国际峰会明确划出了一道不得逾越的“红线”。

  关于制造CRISPR宝宝的问题,CRISPR的发现者Jennifer在《基因编辑大革命》一书中提到,一位名为Christina的企业家邀请他们加入她新创立的公司,这项事业与CRISPR有关,她希望为某些幸运的夫妇,提供健康的“CRISPR 宝宝”,他们计划利用CRISPR来引入特定的DNA突变,消除罹患任何遗传病的可能性,她说话时眼睛里透漏出普罗米修斯式的光芒,让人怀疑她除了基于善意而修改基因的那套表面说词之后,还有更加可怕的,大胆的想法,例如利用基因编辑来强化某些特征。

  早在第一届人类基因编辑峰会上,美国埃默里大学的保罗·沃尔普指出 “必须在什么能做、什么不能做方便纠正认识误区。当前对基因编辑用途的主要考虑是,修正致病突变与预防出生缺陷,而不是“定制婴儿””。6月9日CRISPR的发现者张峰在《大西洋月刊》的访谈中曾表示:我们离制定婴儿的目标还有很远的距离,我们还不够了解生物学,甚至没有想过这些东西到底会是什么。我们现在甚至还无法应对导致镰状细胞病的单一突变。

  无论贺建奎团队的研究是否真实,这项研究的设计就已经逾越了基因编辑的 “底线”,这种类型的研究可能将现存人类的基因组,连同所有未来世代的基因组集合起来,变成可不断刮除再重写的羊皮书卷,任凭我们这一代人一时兴起的编辑,就能删除和重写当中的任何遗传密码。然而经CRISPR修改基因的动物种类名单不断增长,从之前的线虫到山羊,以及现在的灵长类动物,就这种发展趋势来看,人类加入这种不断增长的基因组改造动物名单似乎只是时间问题。

  就像《未来简史》中提出的三个议题:永生不老、幸福快乐、上升为神,人类真的具有改写遗传密码的资格吗?希望即将开幕的第二届国际人类基因组编辑峰会可以对此问题进行深刻的讨论与思考。

  参考文献

  1. CCR5 - chemokine (C-C motif) receptor5 (gene/pseudogene). Genetics Home Reference.

  2. Velasco-Velázquez M, Jiao X, De LaFuente M, Pestell TG, Ertel A, Lisanti MP, Pestell RG (Aug 2012). "CCR5antagonist blocks metastasis of basal breast cancer cells". Cancer Research.72 (15): 3839–50. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-3917. PMID 22637726.

  3. Sicoli D, Jiao X, Ju X,Velasco-Velazquez M, Ertel A, Addya S, Li Z, Andò S, Fatatis A, Paudyal B,Cristofanilli M, Thakur ML, Lisanti MP, Pestell RG (Dec 2014). "CCR5receptor antagonists block metastasis to bone of v-Src oncogene-transformedmetastatic prostate cancer cell lines". Cancer Research. 74 (23): 7103–14.doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-0612. PMC 4294544. PMID 25452256.

  4. The HIV co-receptor CCR5 regulatesosteoclast function.J Ji-Won Lee, Akiyoshi Hoshino, Kazuki Inoue, TakashiSaitou, Shunsuke Uehara, Yasuhiro Kobayashi, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima,Akira Yamaguchi, Yuuki Imai ,Tadahiro Iimura,Nature Communications, Article number: 2226 (2017)

  5. CCL5/RANTES contributes tohypothalamic insulin signaling for systemic insulin responsiveness throughCCR5, Szu-Yi Chou, Reni Ajoy, Chun Austin Changou, Ya-Ting Hsieh, Yang-KaoWang,Barry Hoffer. Scientific Reports.volume 6, Article number: 37659 (2016)

  6. Hütter G, Nowak D, Mossner M,Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O,Blau IW, Hofmann WK, Thiel E (February 2009). "Long-term control of HIV byCCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation". The New England Journalof Medicine. 360 (7): 692–8.

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