2004年10月6日，瑞典皇家科学院宣布将2004年度诺贝尔化学奖授予两位以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿弗拉姆·赫尔什科和美国科学家欧文·罗斯，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解，也就是说他们发现了一种蛋白质死亡的重要机理。
三位科学家用化学的知识解开了细胞如何通过对不需要的蛋白质贴上标签来调节特定蛋白质的存在，这种分子标签是由一种名为泛素的多肽组成。蛋白质被贴上标签的过程被称
为“死亡之吻”，因为贴上标签的蛋白质很快被送往细胞中名为蛋白质酶体的“垃圾桶”中，并在那里被切碎、分解。切哈诺沃、赫尔什科和罗斯对这一蛋白质调节系统的发现意义重大，它使得我们在分子水平上认识许多重要的生物化学过程如细胞循环、DNA修复、基因的转录和新产生的蛋白质的质量控制等成为可能。有关控制蛋白质死亡的新知识也有助于解释免疫防御是如何工作的，如果这些系统出现缺陷，那么就会导致包括癌症在内的多种疾病。
蛋白质的降解需要能量吗？
蛋白质是包括人类在内各种生物体的重要组成成分。对于生物体而言，蛋白质的生老病死至关重要。然而，科学家关于蛋白质如何“诞生”的研究成果很多，迄今至少有5次诺贝尔奖授予了从事这一领域研究的科学家，但关于蛋白质如何“死亡”的重要性长期以来一直被忽视。科学家们已经发现几种简单的蛋白质降解酶，如小肠中的胰岛素能将我们食物中蛋白质分解为氨基酸，还有溶酶体，它能够在细胞中分解外来的蛋白质。这些酶蛋白质分解的共同特点是它们不需要借外来能量来履行功能。
然而，在20世纪50年代的实验显示，切断细胞自己蛋白质的过程却需要能量。这个实验室让研究人员困惑不已，就是这个矛盾奠定了今年的诺贝尔化学奖的基础：即切断细胞内的蛋白质需要能量，而其它蛋白质的降解却不需要能量。第一个对蛋白质依赖能量的降解方式进行研究的是戈德堡及其同事，他们在1977年从未成熟的红血细胞中制取了细胞萃取液，并发现这种萃取液以依赖高能分子ATP的方式加速了非正常蛋白质的分解。ATP是细胞内所有生物能量的运储者，被称为是细胞的能量货币，也就是说凡是需要能量的就必须使用ATP。
也是用类似的细胞萃取液，切哈诺沃、赫尔什科和罗斯在20世纪70年代晚期和80年代初期做一系列划时代的生物化学研究，他们的研究表明，蛋白质在细胞内是通过一系列聪明的反应步骤而降解的，在反应过程中蛋白质被贴上泛素标签而死亡。这种蛋白质死亡的过程使得细胞能够以高度专门化的方式分解不需要的蛋白质，正是这种调节需要能量。泛素对蛋白质的调节显然不同于可逆转的蛋白质修饰过程，因为泛素调节的蛋白质已经死亡，所以这一过程不可逆转。绝大部分的研究工作是赫尔什科和切哈诺沃利用于一系列的学术休假年，离开海法大学，与罗斯在位于美国费城的福克斯·切斯癌症研究中心(Fox Chase Cancer Center)做出来的。
被称为死亡标签的分子泛素最早是在1975年被分离出来。这个由76个氨基酸组成的多肽是从小牛的胰脏中分离出来的，当初这种分子被认为参与了白血细胞的形成。后来在许多不同的组织和器官中都发现了这种分子，因此科学家们给这种分子起一个拉丁文的名字——泛素，意指无处不在。但是，人们对泛素的功能一无所知。
发现的过程
20世纪70年代，当绝大多数生物化学家们都在研究细胞如何制造蛋白质时，而在当时取得了赫尔什科的兴趣却是非主流的问题：为什么细胞需要能量来降解蛋白质。最初，赫尔什科在肝脏细胞中研究需要能量的蛋白质降解，但在1977年，他转向在网状细胞的萃取液中进行研究，但是这种萃取液含有大量干扰实验的血红蛋白。此时，切哈诺沃还是一位博士后。1979年，两人在访问罗斯在美国费城的实验室时做了一系列的实验，当切哈诺沃、赫尔什科和罗斯试图用层析法去掉血红蛋白时，他们发现萃取液分成了两个部分，每个单独的部分处于静止状态，但一旦将两个部分重新融合在一起，依靠ATP的蛋白质降解过程被再次启动。他们报告说在其中一部分溶液中活跃的成份是一个具有热稳定性的多肽，这个多肽含有一个分子量为9000的分子，并将这个分子取名为APF-1，即溶液1中的基本活跃因子，后来证实这个蛋白质就是泛素。
三位科学家在1980年发表的两篇文章中报告了一个突破性的发现。此前，人们完全不知道APF-1的功能。第一篇论文的工作显示APF-1通过稳定的化学键与萃取液中的各种蛋白质联结在一起，第二篇文章的工作进一步显示许多的APF-1分子都能与同样的目标蛋白质联结，这个现象被称为是聚泛素。现在已经知道这种聚泛素反应是给蛋白质贴上死亡标签的过程，引导命中注定死亡的蛋白质走向细胞中的“垃圾桶”。
这是一次震荡，完全出人意料的发现改变了未来研究的方向：研究人员从此有可能鉴别出将泛素贴到目标蛋白质的酶系统。因为泛素出现在多种组织和器官中，研究人员很快意识到泛素调节的蛋白质降解过程一定是细胞的一个重要性质。此外，对ATP能量的需求使得细胞能够调控这一特定的过程。
一个全新的领域被打开了。在1981年至1983年期间，基于新发现的三种酶E1、E2和E3，三位科学家和他们的博士后、学生提出了“多步骤泛素贴标签的假设”。(下转第四版)(上接第三版)后来的实验表明，E1负责激活泛素分子。泛素分子被激活后就被运送到E2上，E2负责把泛素分子绑在需要降解的蛋白质上。但E2并不认识指定的蛋白质，这就需要E3帮助。E3具有辨认指定蛋白质的功能。当E2携带着泛素分子在E3的指引下接近指定蛋白质时，E2就把泛素分子绑在指定蛋白质上。这一过程不断重复，指定蛋白质上就被绑了一批泛素分子。被绑的泛素分子达到一定数量后，目标蛋白质就被运送到细胞内的“垃圾站”——蛋白酶体中。蛋白酶体是一个有上、下两个盖子的桶状结构，上面的盖子是“垃圾站”的锁，蛋白质上的多泛素标签则是打开这把锁的钥匙，从而将其它的细胞隔离在外。通常一个人体细胞中含有3万个蛋白酶体，经过它的处理，蛋白质就被切成由7至9个氨基酸组成的短链。这一过程如此复杂，自然需要高能量分子ATP的帮助。
在分子的水平上认识到细胞如何控制蛋白质的降解十分重要，它可以让我们能够认识也是由泛素调节蛋白质降解的细胞分裂、DNA修复等过程。如果这些过程发生差错，则会发生子宫癌和囊肿纤维症。对泛素调节的蛋白质降解过程的认识则为开发出治疗这些疾病的新药提供了机会。奥地利分子病理学研究所的Kim Nasmyth曾经帮助鉴别泛素在细胞分裂中的作用，他认为今年的诺贝尔奖名至实归，他说：“这个发现影响了生物学的所有方面，这是化学美丽的一刻。”
以色列第一个科学类诺贝尔奖
今年57岁的切哈诺沃和67岁的赫尔什科均是以色列工学院的教授，他们获得的诺贝尔化学奖是以色列人首次获得的诺贝尔科学类奖。在赫尔什科所在的系举行的一个新闻发布会上，这两位以色列的科学家说，他们希望他们的工作能促使癌症治疗方面取得新进展。赫尔什科说，目前已经进入美国市场的一种治疗多发性骨髓瘤的新药Velcade就是根据泛素控制的蛋白质降解开发的，还有更多的新药正在开发之中，他强调说：“这并不意味着治疗癌症的神奇药物正在开发之中，但这是我的信仰。”诺贝尔化学委员会的委员Lars Thelanderyuk说：“对蛋白质死亡过程的发现完全出乎意料，因为科学家认为这种死亡是不受控制的，现在研究人员希望用两种不同的方式来控制蛋白质降解系统，或者是防止它破坏增强免疫系统的蛋白质，或者是去除导致疾病的蛋白质。我们希望对这一过程的详细了解能够研制出新的药物。”
赫尔什科说：“我们是一个小国家，我们没有美国或其它地方大实验室的所有设施，诺贝尔奖是对在这个国家生活和工作的科学家的百分之百的证明，今后还将会证明。”(王丹红／编译)
