出品 | 新浪科技《科学大家》
撰文 | 刘小乐 哈佛大学与 Dana-Farber 癌症研究所 生物统计与计算生物学终身教授
在科技日新月异的今天，大家对生活质量也提出了更高的要求。今天，我们就来聊一个比较沉重的话题：癌症。根据2015年的统计，世界上每六个人死亡其中就有一个是因为癌症。另外，患癌后，对整个家庭的影响是巨大的。2015年，美国癌症研究所协会做出预测：今后30年内得癌症的几率会越来越大。预计是每三个男的就会有一个得癌症，每四个女的就会有一个得癌症。面对这样的几率，虽然我们可以不断研发出新的药物，但是依然会有很多人因癌症而丧失生命，所以癌症研究不光是一个健康问题，而且是一个很重大的社会和经济问题。
如何治疗癌症呢，早期传统的治疗方式为手术切除、化疗、放疗。化疗即“下毒”，希望毒死癌症细胞比正常细胞多一些，这些就是比较传统的办法。而现在精准治疗癌症的办法是这样的，以Dana-Farber这样的医院为例，病人确诊患癌症后，首先会进行肿瘤测序，通过测几百个基因，来看看他有哪些基因发生了变异，看是否能找到一个合适的靶向药物。这就是大家想到的肿瘤测序，DNA测序是根据基因变异找到合适的靶向药物，目前精准医疗在美国已经非常普及，目前中国也有很多公司在做这方面的尝试。
对于基因测序后的效果，病人期望值还是很高的。家属都希望能找到一个合适的靶向药。但即使是在美国，依然有很多的癌症无法找到合适的靶向药物。另外，现在已有的靶向药物治疗，但如果病人的肿瘤已经发生转移的话，此方法也只能在一段时间内对癌症有所缓解，当后期病人产生抗药性时，这个办法就失灵了。总的来说，通过靶向治疗比较难治的是那些在变异非常多的肿瘤。比如说在欧美，白人本来皮肤就白，喜欢在沙滩上晒太阳，容易得黑色素皮肤瘤，还有肺癌等。
癌症免疫治疗
《科学》杂志每年会评出当年十个最新的科学发现。2013年，《科学》认为癌症免疫治疗是当年科学进步的第一大进步。2014年，我参加了美国癌症研究大会，听到有人介绍针对病人的特异性免疫治疗的办法，随后我们便开始了这方面的研究。
一个人得癌症主要有两个原因，一是基因变异，不管是因为辐射还是抽烟；第二个原因是我们本身的免疫系统出了问题。我们身体里面有很多不同的免疫细胞。免疫治疗主要是基于T细胞的治疗。我们血液里循环的有各种各样不同的T细胞，每个T细胞可以识别出一个外源物质，例如各种各样病毒、细菌等。所以正常情况下，细胞表面上的受体，会把降解的蛋白的一些短肽链释放到细胞表面上，让这个“哨兵”T细胞来检查，如果他们检查出这是“自己人”，那就没事儿。即使年轻人DNA复制出现了一些变异，细胞发生癌变，也没关系。但因有“哨兵”的存在，它能马上识别出来，将其杀死，所以年轻人就不太容易得癌症。但是随着年龄的增长，身体里的T细胞的种类会越来越少，因此有一些变异，无法及时识别出来，就导致了癌症的发生。
平常最难治的癌症，就是变异越多的那些癌症，但肺癌等反倒在免疫治疗里先进行临床试验，为什么呢？因为这些肿瘤它最容易被T细胞给识别出来。2016年，这个癌症的免疫治疗的市场份额是540亿美元，预计到2020年市场会增至2000亿美元。但不幸的是，即使现在比较有用的癌症药物，比如肺癌，也只有少部分的病人能在免疫治疗获得较好的效果。这个是很大的一个问题。那么说我们怎么能够知道哪些病人在用药之前，就能估计出来临床试验的时候，这个药对他有效。找到相关的生物标志物，这对于病人用药之前的一些指征，是非常重要的一个问题。
现在这方面已经知道的生物标记物有这么几个：第一个这个肿瘤里面到底有没有哨兵在那儿待着，假如一个肿瘤里面没有T细胞的话，那它就不太容易被杀伤；第二个生物标志物就是说，它的T细胞的多样性怎么样？可以想象，我们刚刚说人要老的话你的T细胞的种类就少了，识别坏人的可能性就降低了，所以血里面T细胞多样性高是好事；第三个大家认为非常好的生物标志物就是肿瘤变异程度的多少，我们刚刚说如果一个肿瘤变异得特别多，那它长的就跟正常细胞不一样，就非常容易被T细胞识别出来。那么这些是大家知道的一些生物标记物，那还有没有别的呢？我们研究组发现，假如在肿瘤里面做RNA测序，即基因表达，我们不只看DNA的变异，还要看基因的表达。
我们把肿瘤拿出来，专门做T细胞受体和B细胞受体测序，但这个实验还挺贵的，一个样品可能需要五百到两千美金，而且如果样品较少的话，做完T细胞测序就没办法做RNA或者DNA的测序了，我们研究组当时考虑能不能做便宜一点的，最好是不花钱，免费就可以拿到的。这个肿瘤里面有癌症细胞也有B细胞和T细胞，那么B细胞和T细胞受体的序列就应该也在RNA的数据里面，但是刚才我们也说到，这里面还有一个重排，一般对RNA拿来测序的数据，第一个事儿需要考虑它是从基因组拿来的，我们就把它和基因组上比对一下。我们做了一个算法，把人家扔的那个东西捡出来，做了一个图来算每个人的肿瘤里面有哪些T细胞受体序列和B细胞受体序列，所以我们就做了一个算法叫TRUST，然后就可以把人家的肿瘤RNA测序的数据利用起来，知道针对于肿瘤特异的T细胞和B细胞受体都有哪些，利用这个方法，我们在一个项目里面找到了三百万个T细胞的受体，三千万个B细胞的受体。
要想真正解决癌症的话，免疫治疗我们觉得是不够的，我们需要针对个人的，根据每个个体的变异，及其肿瘤微环境，找到一个特异的复方治疗。现在有一个新的技术叫CRISPR筛选，这个CRISPR的技术是细菌里面的免疫系统，人有各种T细胞、B细胞，但细菌只有一个细胞，那它还有免疫系统吗？还真有。这个机制的很多研究是Jennifer Donna她们实验室做出来的。
CRISPR是细菌里的一个现象，病毒有一个外壳，侵染一个细菌后，病毒就把自己的DNA注入到这个细菌里面，随后这个细菌的DNA复制或RNA转录的系统就被病毒劫持，然后包装出很多小病毒来浸染其他细菌。如果细菌大难不死把这个病毒赶走了，它就会在这个病毒里边找到一个特异性的序列，储存下来，下次再遇到这个病毒就想办法把其杀死。这个细菌里面它自己的DNA我们可以认为是警察局，这个警察局里面保存着以前来过的坏人的照片存档，最新的坏人就放上面，老的坏人就放在底下。这个CRISPR就相当于是这个相片存档， CAS相当于是警察局里的警察了，每天都要来上班，要培养出新警察，然后去巡逻，看到这个序列存档就杀死。这个就是整个CRISPR的机制，当年这个UC Berkeley的Jennifer Donna发现了这套系统，当时大家也没有觉得这个系统有多大热度，但是Broad Institute的张锋脑子非常聪明。我们回顾一下，CAS就是哨兵，CRISPR就是那个序列即相片，我只要有这两个东西，如果给它一个人的DNA序列，如果把这套东西引入到人里来那不就指哪打哪人的DNA了吗？他最先把这套东西做出来了，那么就可以看啊这是一个人正常的双链的DNA，这个CAS就是这个蛋白，它带着这个相片到这儿来一看，长得一模一样，它就会把这DNA双链给切了。如果切的这个地方正好在一个基因的上面，外显子这儿，两个断头细胞是很不高兴的，它就想对在一起，但不是总能对得准，对的过程中就会出现问题，如果正好在一个基因上，这个基因的功能就给敲除了。
还有一种可能是，如果切断了以后我再给它原来的模板，这个模板左边跟这儿长的像，右边跟这儿长的像，那么这个细胞就会用我给的中间的这个地方去修补，这就是一个基因编辑， 2012年、2013年的时候我们也发现这个技术很好，我是以做大数据为主，那么这个技术我可以怎么玩呢？在2014年的时候，我把CRISPR变成可以高通量筛选的工具。那么拿这个可以干什么用呢？第一，可以找到癌症细胞里哪些基因对细胞生长起作用。第二，可以找新的靶向药物，假如一个药用完了以后癌症会产生抗药性，通过CRISPR筛选，我们发现一个新的药可以跟原来的药联合应用，它的效果可能会更好。第三个就是我们可以用这个技术来找一些免疫治疗里面，通过筛选可以发现更好更新的靶点。这个CRISPR筛选的技术不但能够找到新的药物靶标，可以知道一些抑癌基因缺失的肿瘤怎么治，可以找到药物反应的一些生物标志物，而且现有的药物我们知道有些可能脱靶的还可以找到抗药性的机制，还能找到克服抗药性联合用药的办法。
在这个方面我们研究组做了很多相关的工作，包括怎么样去设计一个更好的CRISPR筛选库，怎么样做筛选，怎么样做数据分析，同时有些相关的工作做出来，包括我们肖腾飞博士他自己做出来的一个对乳腺癌里面现有的抗药性的东西解决的办法。
真正要想治癌症，靶向治疗可能还是最主要的方向，通过激活T细胞，用自身的免疫系统把癌症杀死，表观遗传就像调节一下系统平衡，这免疫治疗、靶向治疗、表观遗传三方面结合起来，才能够对肿瘤有更好的杀伤作用，在这个方面肿瘤测序是非常有用的，只有把这些更好地结合起来，我们真正才能够治愈癌症！
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