《柳叶刀》:瑞德西韦治疗中国重症患者无显著疗效

《柳叶刀》:瑞德西韦治疗中国重症患者无显著疗效
2020年04月30日 05:54 21世纪经济报道

  原标题:《柳叶刀》:瑞德西韦治疗中国重症新冠肺炎患者无显著疗效

  靴子落地。

  4月29日,顶尖医学杂志《柳叶刀》在线正式发表了瑞德西韦第一项临床试验的数据结果。这是一项在中国湖北十家医院开展的,针对重症新冠肺炎(COVID-19)患者的随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验。

  简言之,这项临床试验结果显示,与安慰剂相比,接受瑞德西韦给药治疗并没有显著提高新冠肺炎患者的临床改善时间、死亡率或病毒清除时间。

  换句话说,瑞德西韦的疗效不明显。

  同日,吉利德和美国国立卫生研究院则同时发布公告称其临床试验显示瑞德西韦显示出积极的效果,且已达到其主要终点。接受瑞德西韦治疗的晚期患者康复速度快于接受安慰剂的患者。

  由于新冠肺炎至今没有特效药物,疫苗仍在路上,从1月末2月初开始的这场关于瑞德西韦有没有效果的讨论几乎周周上热门。回顾一下瑞德西韦“成名史”,结果还是要靠严格的临床试验数据说话。

  “成名史”

  瑞德西韦(Remdesivir)是一种核苷酸类似物,一开始是吉利德公司针对埃博拉病毒开发的,但它对埃博拉的作用不明显。由于在体外和体内动物模型中证明了对SARS和MERS等病毒病原体均有活性,研究人员推测它对于此次的新冠肺炎也有效。

  2020年1月19日,一名由武汉返美的35岁男子在华盛顿州确诊为新冠肺炎,后医生采用“同情用药”的方式对其注射了瑞德西韦,这名男子的临床状况得到大幅改善,瑞德西韦“一战成名”。

  当时正是中国疫情焦灼的时期,中国的研究人员立即着手在武汉开展瑞德西韦针对新冠肺炎的临床试验。2月2日,中日友好医院发布公告称:“中日友好医院在武汉疫区牵头开展瑞德西韦(Remdesivir)治疗2019-nCoV新型冠状病毒临床研究,为抗击疫情带来曙光。”   

  中日友好医院呼吸与危重症医学科主任曹彬团队在武汉发起了两项试验,根据ClinicalTrials.gov注册信息显示,针对重症和轻中症的两项试验注册日期分别为2月6日和2月5日。其时预期结束时间为4月底。

  随着疫情在全球的扩散,瑞德西韦相继在美国和全球其他疫情严重的国家展开临床试验,其中既有研究者发起,也有吉利德自己发起的临床试验。

  在全球翘首以盼瑞德西韦“揭盲”的时候,4月10日,针对瑞德西韦在全球的进展,吉利德科学董事长兼首席执行官Daniel O’Day发布了一封公开信,称目前瑞德西韦有七项临床试验已经启动,预计在4月底获得瑞德西韦针对重症患者研究的初步数据,但在中国“因入组停滞,针对重症患者的研究已停止。”

  同时吉利德在《新英格兰医学杂志》上发布一项瑞德西韦(remdesivir)针对重症新冠病毒肺炎患者采用同情用药(compassionate use)的治疗结果。在接受同情使用瑞德西韦治疗的严重Covid-19住院患者中,在总共53例患者中,有36例(68%)观察到临床改善。但缺乏对照组试验,数据存在局限性。

  4月15日,曹彬团队更新了这两项试验在全球最大的临床试验登记中心上的信息,重症状态更新为“终止”,轻中症状态更新为“暂停”,理由均为“COVID-19的流行在中国已经得到很好的控制,目前没有符合条件的患者可以被纳入。”

  由于瑞德西韦被寄予厚望,吉利德市值在2020年一季度上涨14.5%,股价触及新高。

  戏剧性始于一周前的4月23日,由于世卫组织的一次“误操作”让中国临床试验结果提前意外曝光,称其疗效令人失望,本来走势良好的吉利德当天股价盘中突然跳水,一度下探超过8%,收跌4.34%。

  这项试验即为此次《柳叶刀》发布的结果。当天吉利德全球首席医疗官Merdad Parsey代表公司紧急发布声明称,“我们认为那篇文章包含了对研究的不恰当描述。由于入组率低,该研究被提前终止,因此,它的数据不足以支撑有统计意义的结论。”

  一周后,《柳叶刀》发布了曹彬团队的“不尽如人意”的试验结果,而美国国立卫生院和吉利德坚持称瑞德西韦仍旧有效果。

  根据吉利德发布的时间表,后续还有多项临床试验将公布结果。

  中国临床试验结果

  曹彬团队在中国湖北的十家医院进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验。符合条件的患者是入院后经实验室确诊的SARS-CoV-2感染的成年人(≥18岁),从症状发作到入组间隔为12天或更短,室内空气或血液中氧饱和度不超过94%,动脉血氧分压与吸入氧分压不超过300 mm Hg的比率,以及放射学确定的肺炎。

  而后随机将患者以2:1的比例随机分配给瑞德西韦静脉注射(第1天200 mg,然后在第2-10天100 mg,每日一次输注),或相同剂量的安慰剂输注10天。允许患者同时使用lopinavir–ritonavir,干扰素和皮质类固醇。

  主要临床终点是随机分组后28天内达到临床改善的时间。临床改善被定义为按六点顺序量表将患者的入院状况降低两点,或从医院实时出院,以先到者为准。

  六点量表如下:死亡= 6;体外膜氧合或机械通气入院= 5; 无创通气或高流量氧气疗法入院= 4;氧气治疗入院(但不需要大流量或无创通气)= 3;入院但不需要氧气治疗= 2; 并已出院或已达到出院标准(定义为临床恢复即发热正常,呼吸频率<每分钟24次呼吸,室内空气中的外周血氧饱和度> 94%,和咳嗽缓解,均维持至少72 h)= 1。

  在2020年2月6日至2020年3月12日之间,筛选了255位患者,其中237位符合条件入组。158例患者接受了瑞德西韦治疗,79例接受了安慰剂治疗。安慰剂组中的一名患者在随机分组后撤回了先前书面知情同意书,因此意向治疗患者群(ITT)中包括158名和78名患者。

  3月12日之后,由于武汉市爆发疫情得到控制,并且没有根据方案中指定的终止标准,因此没有患者入组。数据安全和监控委员会建议终止研究,并于3月29日对数据进行分析。

  结果显示,使用瑞德西韦与改善临床疗效的时间无关(HR=1.23, 95% CI,0.87-1.75)。两组的28天死亡率相似(瑞德西韦组22例死亡[14%]安慰剂组为10(13%);差1·1%[95%CI -8·1至10·3])。但在症状持续时间为10天或更短的患者中,接受瑞德西韦治疗的患者在临床上改善的时间要比接受安慰剂治疗的患者快得多(HR=1.52,95% CI,0.95-2.43)。

  在155名接受瑞德西韦治疗的患者有102名(66%)发生不良事件,78名安慰剂接受者中有50名(64%)发生不良事件。瑞德西韦组最常见的不良反应是便秘,低白蛋白血症,低钾血症,贫血,血小板减少和总胆红素升高。在安慰剂组中,最常见的是低白蛋白血症,便秘,贫血,低钾血症,天冬氨酸转氨酶升高,血脂升高和总胆红素升高。

  研究人员认为,在这项针对重度新冠患者住院的成年患者的研究中,瑞德西韦没有表现出统计学上显著的临床获益。然而,较早治疗者中临床改善时间的数量减少需要更大的研究证实。

  尽管在冠状病毒感染的临床前模型中显示出强大的抗病毒作用,但在本研究中,瑞德西韦没有导致SARS-CoV-2 RNA载量或上呼吸道或痰标本的可检测性显著降低。研究发现瑞德西韦具有足够的耐受性,未发现新的安全隐患。此外,对于重度新冠患者,更长的疗程和更高剂量的瑞德西韦是否有益,尚无答案。

  吉利德和NIH的说法

  更具有戏剧性的是,4月29日,吉利德和美国国立卫生研究院(NIH)下属美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)分别发公告称其所开展的瑞德西韦临床试验显示出积极效果。

  吉利德宣布的是一项开放标签的3期SIMPLE试验的主要结果,该试验评估了住院严重COVID-19疾病患者接受瑞德西韦5天和10天给药时间的结果:瑞德西韦5天给药方案较10天给药方案显示出相似的临床改善。并且,越早接受瑞德西韦治疗的患者临床改善情况越好(发病10天内和10天后接受治疗的患者第14天出院比例分别为62%和49%)。

  NIAID的研究则是一项涉及1063名患者的随机对照试验的初步数据分析,该试验从2月21日开始,接受瑞德西韦的新冠肺炎晚期住院患者的康复速度快于接受安慰剂的类似患者。

  负责监督试验的独立数据和安全监视委员会(DSMB)于4月27日举行会议,以审查数据并与研究小组共享其中期分析结果。基于对数据的审查,他们指出,从主要终点、恢复时间(这是流感试验中常用的一种指标)的角度来看,瑞德西韦优于安慰剂。本研究中的恢复被定义为足以出院或恢复正常活动水平。  

  初步结果表明,接受瑞德西韦的患者的康复时间比接受安慰剂的患者快31%(p <0.001)。接受瑞德西韦治疗的患者的中位恢复时间为11天,而接受安慰剂的患者为15天。结果还显示了生存益处,接受瑞德西韦组的死亡率为8.0%,而安慰剂组的死亡率为11.6%(p = 0.059)。

  受该消息提振,吉利德当日盘中大涨超过8%,市值过千亿美元。也有华尔街分析师认为,FDA可能会因此加速批准瑞德西韦上市。

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