颜宁团队今日《自然》发文,破解又一个离子通道结构

颜宁团队今日《自然》发文,破解又一个离子通道结构
2019年11月26日 09:36 新浪科技综合

  来源:学术经纬

  顶尖学术期刊《自然》今日上线了来自颜宁教授团队的一篇论文。这项研究以“加快评审文章”(Accelerated Article Preview)形式发布,是颜宁团队多年来解构电压门控钙离子通道(voltage-gated calcium,Cav)的又一力作。

  Cav介导钙离子进入细胞,参与多种重要的生理过程,包括基因表达、分泌、细胞死亡等。Cav功能异常或紊乱,可导致神经、心血管等多种系统的疾病。正因为如此,Cav成为了重要的药物研究靶标。对其结构和功能特征的全面了解,可以为研发人员发现新药提供指导。

  多年来,颜宁教授的研究组在解构Cav通道的征程上多次取得关键突破。哺乳动物细胞上已鉴定出的Cav有10种亚型,可分为Cav1、Cav2和Cav3三个亚家族。其中对Cav1.1亚基结构的分析早在数年前接连发表于《科学》和《自然》;Cav1.1结合不同拮抗剂和激动剂的高分辨率结构,则在今年早些时候发表于《细胞》。这些工作均为理解Cav的机理打下基础。

 ▲颜宁教授(图片来源:普林斯顿大学研究组官网) ▲颜宁教授(图片来源:普林斯顿大学研究组官网)

  此次报道的工作中,研究团队聚焦Cav3.1通道。与高电压激活的Cav1不同,Cav3.1属于低电压激活通道的代表成员,其活化、失活和离子传导特性有其独特的特征。而且,Cav3在序列的一致性和相似性上与其他两大Cav家族只有20%和45%左右,预示着在蛋白三维结构上也可能有明显差别。

  研究人员利用冷冻电镜技术,测定了重组表达的人类Cav3.1蛋白的结构,分辨率达到3.3埃。这一结果后续可以为疾病相关的Cav3突变体提供结构检查的框架。

 ▲人源Cav3.1-Δ8b的结构全貌(图片来源:参考资料[1]) ▲人源Cav3.1-Δ8b的结构全貌(图片来源:参考资料[1])

  此外,研究团队使用了一种高度选择性的Cav3阻滞剂Z944,捕获了Cav3.1与Z944相结合时的复合体冷冻电镜结构,分辨率达3.1埃。

  Z944是一种已进入2期临床试验的候选药物,用于治疗癫痫和神经痛,然而其特异性结合位点和亚型选择性的分子基础过去并不清楚。此次获得的复合物结构显示出,Cav3重复折叠间的膜内开口是特异性的可成药位点。而结合配体后的结构变化强调,先导化合物与目标蛋白的复合物结构对于药物设计来说至关重要。

 ▲特异性阻断剂Z944分子斜插在Cav3通道的空腔中(图片来源:参考资料[1]) ▲特异性阻断剂Z944分子斜插在Cav3通道的空腔中(图片来源:参考资料[1])

  展望未来,正如研究者在论文最后指出的,解析Cav结构的一系列研究可以让我们得以比较不同亚家族之间的特性,“为治疗各类Cav通道疾病提供了结构指导药物发现的框架”,有重要指导意义。

自然破解颜宁
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