流感病毒：不止九九八十一般变化

　　来源：科学大院

　　作者：高福 刘欢

　　根据病毒宿主细胞的不同，流感病毒又可被分类为人流感病毒和禽流感病毒，病毒表面的抗原犹如“钥匙”，细胞宿主的受体则犹如“锁”，不同的蛋白质的空间结构和理化性质，决定了“锁”与“钥匙”的特质，即病毒感染宿主的种属。

　　禽流感？人流感？

　　中国古典四大名著《西游记》中，集天地精华化身的石猴孙悟空，在花果山水帘洞自立为王，大闹东海抢得定海神针，直搅得天翻地覆惊动天庭，玉皇大帝本欲布下天罗地网，派出十万天兵天将捉拿妖猴，太白金星进言献策，招安石猴天庭为官，上安天宫下息兵灾，册封“弼马温”。

　　弼马温，是避马瘟的谐音。在马厩之中养猴子，这样能更有效地避开马的瘟疫，所以猴子便有了弼马温之称。想必这才引起了齐天大圣大闹天宫，美猴王被压五行山下五百年，孙悟空修成正果封斗战神佛。

弼马温：趋避马瘟之意（图片来源：本书插图）

　　马瘟、猪瘟、鸡瘟……都是对未知动物疾病的统称。

　　1878年，爱德瓦多·裴隆西托（Edoardo Perroncito）最先在文献中描述了高致病性禽流感。在意大利都灵（Turin）饲养的家禽起先出现了温和的临床症状，随后不久高病原性症状出现，之后该地区的家禽全部死亡，被认为是一种毁灭性禽类疾病。1901年，琴坦尼（Centanni）和萨沃努奇（Savonuzzi）确定该病是由一种病毒引起的，直到1955年才被鉴定为流感病毒。

　　鸡瘟（Fowl Plague），在1925年，博德特（Beaudette）仍用瘟疫来命名这一疾病。直到1981年，国际第一届禽流感主题会议上，才将鸡瘟一词改为高致病性禽流感（Highly Pathogenic Avian Influenza，HPAI）。

　　禽流感（Avian Influenza，AI），是由禽流感病毒（Avian Influenza Virus，AIV）引起的一种感染或疾病综合征，对鸡、火鸡等可能引起恶性传染和急速死亡，家禽感染禽流感病毒后，可导致严重的传染性疾病，感染禽类死亡率可达100%。

流感病毒（图片来源：https：//www.thegreatcoursesdaily.com）

　　1894年，意大利北部暴发了一次严重的高致病性禽流感，通过鸡在欧洲扩散，波及奥地利、德国、法国、丹麦、捷克斯洛伐克和波兰等地，并在随后的40年间一直在意大利境内流行。

　　1901年，在德国布伦瑞克（Braunschweig）举办禽类博览会期间，全国境内普遍发生高致病性禽流感疫情。

　　1922年，英国也发现了高致病性禽流感流行，并在1929年再次暴发。

　　1924年，美国纽约、费城、新泽西等地发现高致病性禽流感，1925年疫情蔓延至弗吉尼亚、伊利诺伊、密歇根等地区，1929年在新泽西又再次出现。

　　1961年，南非数千只海鸥死于禽流感病毒。

　　1983年，爱尔兰暴发禽流感导致扑杀3万只鸡，27万只鸭；同年，美国也发生了禽流感疫情，1700万只家禽被扑杀。

　　1995年，墨西哥暴发禽流感，共有11个州的禽类被感染；同年，巴基斯坦因高致病性禽流感造成320万家禽被扑杀。

　　1999年，意大利再次暴发高致病性禽流感，疫情一直持续到第二年，致死和扑杀的禽类达1300万只。

　　2003年，荷兰暴发高致病性禽流感疫情，并扩散至比利时和德国，致死和扑杀的家禽到达3000多万只。

　　2005年，在中国青海湖有超过6000只野生候鸟死亡，包括斑头雁、鸥、麻鸭、鸬鹚等，也是全球性第一次禽流感感染候鸟导致的规模性死亡。

（图片来源：http://www.oklahomafarmreport.com）

　　在世界范围内，有记载发生的高致病性禽流感共有30多次，其中，H5N1高致病性禽流感自1996年以来，引起了亚洲、欧洲、非洲共63个国家，包括2005年中国青海湖候鸟的严重流感疫情，2.5亿只禽类感染。高致病性禽流感的流行，不但造成了家禽饲养者的巨大损失，国家也需投入巨额经费用于扑杀和公共卫生。

　　2013年，这是一个让人费解的年份，也是一个令鸟惊慌的年份。

　　中国出现了人的新型H7N9流感病毒。自2月19日，上海第一例人的H7N9亚型流感开始，到了4月底，感染人数显著增加，共有125例确诊病例，主要分布于华东地区的江苏、浙江和上海。在2013年秋季，又暴发了第二波疫情，截至2014年5月6日，确诊的H7N9病例共有440例，其中死亡病例122人。之后，病毒又在全国各地传播，造成1500多个人类病例和多例死亡。

　　人感染H7N9流感是一种新型的急性呼吸道传染性疾病，主要通过与禽类接触传播，潜伏期一般在7天以内，表现为急性发热、咳嗽等症状，并迅速造成急性呼吸窘迫综合征表现、重症肺炎等，病情严重会致人死亡。

　　综合疾病临床表现、实验室病理结果、流行病学资料等，通过从患者临床样本检测分析发现，HA为甲型流感H7亚型，NA为甲型流感N9亚型，确定引起这次人流感疫情的病毒是一种新型H7N9甲型流感病毒：H7N9低致病性禽流感病毒（Low Pathogenic Avian Influenza Virus，LPAIV）。

　　但是，好景不长，2016年夏季开始，H7基因发生突变，变成了H7N9高致病性禽流感病毒（Highly Pathogenic AvianInfluenza Virus，HPAIV），并在2017年初发生感染人事件。值得注意的是，禽流感病毒之高致病性与低致病性，体现在病毒对鸡的致病力上，这两种病毒对人均致病。

　　H7N9流感是一个预警信号，新的流感病毒亚型传播的致病，严重威胁到人类健康。并且病毒变异可能导致新流感疫情发生，或引发世界范围内传染病的大流行。

　　禽流感病毒？还是人流感病毒？这是一个问题。

　　为什么H7N9病毒可以通过禽类传播给人类，科学家通过探寻“方寸”之间的奥秘，解开了令人费解的病毒变异难题，禽类间的流感病毒基因片段重配突变，形成了新的H7N9流感病毒，突破了宿主细胞的“锁”的屏蔽，演化的病毒“钥匙”打开了宿主细胞的大门。

　　流感病毒变身：跨种传播

　　再扑朔迷离的身世，不一定有原点，也总有一个起点。比如大闹天宫的孙悟空，至少也知道他是从东海边石头里蹦出来的。对于H7N9病毒，不去追究病毒的起源问题，至少也能够发现H7和N9的来源。

　　H7N9病毒的全基因组里面蕴含了遗传信息，科学家发现，病毒HA基因与从长江地区三角洲鸭子体内分离出来的A/duck/Zhejiang/12/2011（H7）高度相似；病毒的NA基因与从东北亚迁徙鸟类体内分离出来的A/wildbird/korea/A14/2011（N9）高度同源，是一种新型重配的流感病毒。

　　流感病毒又是如何发生重配，从鸭和鸡的病毒宿主，跨种传播到人的呢？

　　长期以来，猪被普遍认为是病毒重配的“混合器”，人类病毒和禽类病毒可以在猪体内共存，随着细胞生命周期的进程，病毒之间会发生基因组片段重配和演化，从而可能产生新的人类流感病毒。而对H7N9病毒的溯源研究发现，病毒可能直接从鸡体内发生重配，获得了感染人类的能力，直接演化成了新型的流感病毒。

　　如此说来，流感病毒跨种传播的蛋白质物质基础又发生了什么变化呢？

　　H7N9病毒属于甲型流感病毒，具有典型的甲型流感病毒结构与特征，流感病毒感染进入宿主，需要首先吸附在细胞上，通过血凝素与细胞受体蛋白结合，来介导病毒进入细胞，而这个“入侵”的过程，就决定了不同物种间的病毒种属，流感病毒识别细胞的“钥匙”和“锁”。

　　禽流感HA蛋白质的主要细胞受体是α-2，3-半乳糖苷唾液酸，人流感HA蛋白质的主要细胞受体是α-2，6-半乳糖苷唾液酸，一把“钥匙”开一把“锁”，病毒一般由上呼吸道入侵，进入下呼吸道甚至肺部。

　　人的上呼吸道中主要是α-2，6-半乳糖苷唾液酸受体，下呼吸道中存在与家禽呼吸道类似的α-2，3-半乳糖苷唾液酸，在通常情况下，禽流感病毒不易深入人下呼吸道，即使抵达了也会被组织黏液束缚住，难以脱身继续传播，如同陷入了“盘丝洞”。

　　基因重配形成的新型H7N9病毒，增强了血凝素与α-2，6-半乳糖苷唾液酸受体结合，具有了“双受体结合”的特点，获得了感染人体上呼吸道细胞的功能，H7N9病毒更趋向与禽类呼吸道的细胞受体结合，所以具备有限的人际传播能力。

H7N9 流感病毒的流行、演化与跨种传播（图片来源：本书插图）

　　流感病毒亚型多、基因易变、重配频繁，纵然没有“九九八十一般变化”，就目前甲型流感病毒已知的18种HA基因和11种NA基因，如果完全排列组合，就有18×11=198种病毒亚型（去除蝙蝠的两种，也有16×9=144种），不算上乙型、丙型、丁型，已然眼花缭乱。

　　流感病毒基因的变化，究竟为何如此频繁？

　　回顾病毒的性质，腺病毒是一种DNA病毒，流感病毒是一种RNA病毒。根据“中心法则”基本原理，DNA转录RNA，RNA编码蛋白质。

　　流感病毒属于单股负链RNA病毒，颗粒中的ssRNA病毒为负链［（-）（ssRNA）］，病毒进入细胞后不能直接作为mRNA，而是先以负链RNA为模板，通过转录酶转录出与负链RNA互补的RNA，再以这个互补RNA作为mRNA，翻译出遗传密码所决定的蛋白质。

　　简单一点讲：DNA的双螺旋结构，使得双链的DNA更加稳定；相对，RNA是单链的结构，比较DNA更为容易发生变异。

　　流感病毒变异主要是指抗原性变异，如甲型流感病毒通常为表面抗原血凝素和神经氨酸酶，由基因编码可发生改变的氨基酸组成，分为抗原转换（Antigenic Shift）和抗原漂移（Antigenic Drift）。

　　抗原转换

　　变异幅度大，属于质变，即病毒株表面抗原结构一种或两种发生变异，与前次流行株抗原相异，形成新的流感病毒亚型，抗原转换可能是血凝素抗原和神经氨酸酶抗原同时转换，也可能仅是血凝素或神经氨酸酶抗原其中一个变异，另一个抗原则不发生变化或仅发生小的变异。

　　由于人群缺少对变异病毒株的免疫力，从而引起流感大流行。甲型流感病毒是变异最为频繁的一个类型，每隔十几年就会发生一个抗原性大变异，产生一个新的毒株，比如人类四次流感大流行中的病毒亚型H1N1、H2N2、H3N2的变异。

　　抗原漂移

　　抗原性漂移指变异幅度小或连续变异，属于量变，即亚型内变异，在感染人类的三种流感病毒中，甲型流感病毒有着极强的变异性，乙型次之，而丙型流感病毒的抗原性相对稳定。

　　通常，这种变异是由病毒基因点突变和人群免疫力选择引起，流感病毒所引起的疾病流行是小规模的，乙型流感病毒的变异会产生新的毒株，但是新旧毒株之间存在交叉免疫，针对旧毒株的免疫反应对新毒株一般仍然有效。

　　人类的遗传物质基础是DNA，而大部分病毒的遗传物质基础是RNA。或许，DNA有利于保持遗传信息的稳定性，RNA则有利于改变遗传信息的高效性。

　　从大自然的观点看，似乎，都是演化的选择。

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