让肿瘤“大出血”!科学家发现抑制血小板神奇的靶点

让肿瘤“大出血”!科学家发现抑制血小板神奇的靶点
2019年05月13日 09:17 新浪科技综合

  来源:奇点网

  看武侠剧时,发现那些高手对于刀剑造成的外伤总是不屑一顾,但是却非常惧怕内伤,往往因内伤而吐血身亡。

  其实,不仅这些武林高手怕内伤,连让人闻风丧胆的肿瘤也怕。

  最近,德国科学家团队找到了一个绝妙的办法,将肿瘤打出内伤,并趁它病要它命。他们发现了肿瘤血管一个特异性的靶点,抑制该靶点,可以破坏肿瘤血管,使其通透性大幅增强,发生瘤内大出血。并且,还可以让化疗药物更多地在肿瘤内累积,大幅提升治疗效果。

  此外,该靶点正好是一个抗血栓药物的靶点,在临床试验中显示了良好的安全性和治疗效果。相关论文发表在著名学术期刊Blood上[1],论文的通讯作者是Erik Henke和Bernhard Nieswandt教授,第一作者是Julia Volz博士。

Bernhard Nieswandt(最左,图片来自uni-wuerzburg.de)Bernhard Nieswandt(最左,图片来自uni-wuerzburg.de)

  人类对肿瘤血管的研究始于100多年前,当时,一位肿瘤学家发现,肿瘤血管四处扩张,且生长速度快[2]。在随后的日子里,陆续有科学家发现了肿瘤生长与血管生成之间的联系。

  到了1971年,哈佛医学院的Judah Folkman教授提出,肿瘤的生长依赖于血管的生成。并且他还发现,肿瘤能唤醒血管内皮细胞,使血管以每天1毫米的速度生长[3]。这些发现开启了肿瘤抗血管治疗的新时代,而抗血管生成药物也成为了治疗肿瘤的重要手段。

  目前,抗血管生成药物的一个重要应用场景就是与化疗药物联用,给予肿瘤双重打击。

肿瘤血管(图片来自mdpi.com)肿瘤血管(图片来自mdpi.com)

  可这里却存在一个矛盾。

  抗血管生成药物的作用是阻止血管生成,饿死癌细胞。但是化疗药物也要通过血管进入肿瘤,本来化疗药物就不易在肿瘤中累积,通常情况下,肿瘤中的药物浓度还不如非靶标器官[4]。而用了抗血管生成药物后,肿瘤血管数目又大幅减少,化疗药物进入肿的途径就更少了。这严重束缚了联用的治疗效果。

  面对这个矛盾,科学家们也积极开动脑筋,寻找解决的办法。

  之前有研究发现,在特定病理条件下,如在炎症环境中,血管的完整性需要血小板来维持,不然血管会损坏[5]。而肿瘤恰恰是炎症环境,也就是说血小板对于肿瘤血管的完整性是至关重要的。也有研究发现,当肿瘤小鼠的血小板减少时,引发了严重的肿瘤内出血现象,抑制了肿瘤的生长[6]。

  既然血细胞都能从血管里渗出,化疗药物也就更容易渗出了,之前让人头疼的药物输送问题,似乎有了解决的办法。

  可问题是,这是血小板啊,血小板在人体内的主要作用是止血,血小板若减少,会引发严重的出血问题。这似乎是一条死路。

血小板(图片来自healthtap.com)血小板(图片来自healthtap.com)

  但凡事并不绝对。血小板在体内的作用并非完全正面,相反,严重困扰现代人的血栓问题,很大程度上就是血小板过度活跃引发的[5]。在研究血栓的过程中,科学家发现,血小板上一个叫GPVI的受体丢失或被抑制后,会阻止血栓的形成,但不影响正常的止血功能[5]。

  随后,人们又发现,GPVI的功能对于炎症环境中血管完整性至关重要[7]。这意味着,GPVI受体同样也是梦寐以求的抗肿瘤靶点,靶向它,在破坏肿瘤血管的同时,又不会影响血小板的止血功能!

  Nieswandt博士团队赶快验证了这个诱人的想法。

  他们在前列腺癌肿瘤模型小鼠中敲除GPVI受体基因,或者用单抗抑制GPVI蛋白,一段时间后,发现小鼠肿瘤内有严重的内出血现象,肿瘤组织内血红蛋白和红细胞数量都大幅提升。肿瘤被打出来了内伤。

抑制GPVI,使肿瘤内出血抑制GPVI,使肿瘤内出血

  对肿瘤血管的内皮细胞和细胞外基质进行染色,发现肿瘤血管出现了瓦解。而且,这种内出血只发生在肿瘤部位,脾脏、肝、肠、肾、肺等器官中均未发现出血现象。

  此外,用GPVI抗体处理小鼠后,还发现肿瘤细胞发生了凋亡,肿瘤生长也受到抑制,体积明显小于对照组。

  既然肿瘤血管通透性增加,那是否会有助于抗肿瘤药物的传递呢?

  研究人员将化疗药物紫杉醇(PTX)或阿霉素(DOX)分别与GPVI抗体联用,或者单独使用,处理肿瘤小鼠。一段时间后,检测发现与GPVI抗体联用的小鼠肿瘤组织中,化疗药的浓度更高。而且,只用化疗治疗的小鼠肿瘤下降了50%-60%,而联用组小鼠肿瘤的体积下降了70%-80%。表明抑制GPVI受体,可以提高化疗药物的抗肿瘤能力。

联用组的效果最好(R300和JAQ1都可以抑制GPVI)联用组的效果最好(R300和JAQ1都可以抑制GPVI)

  换句话说就是,将肿瘤打出内伤后,再给它下毒,效果更佳。

  虽然这项研究是在前列腺癌中进行的,但是作者表示,理论上,其他肿瘤的血管也需要血小板来维持,因此靶向GPVI受体可能具有适用于多种癌症的治疗。同时,也可能在多种癌症中与化疗药物联用,提升治疗效果。

  之前有研究发现,血小板还会助纣为虐,为转移的癌细胞护航,逃避免疫细胞的监视[8]。因而,靶向GPVI同样可能具有防止癌症转移的作用。

  而GPVI受体最初被发现是一个抗血栓的靶点,目前针对该靶点治疗血栓的药物已完成了最新一期临床试验,没有发现安全性问题,并且对显示对中风患者有良好的治疗效果[9]。

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