《自然·医学》:科学家们对基因疗法有了新认识

《自然·医学》:科学家们对基因疗法有了新认识
2019年02月19日 09:56 新浪科技综合

  来源: 学术经纬

  几个小时前,《自然》子刊《自然·医学》(Nature Medicine)在线发表了3篇关于基因疗法的最新研究论文。其中,一项治疗“杜氏肌营养不良症”长期疗效以及安全性的研究,引起了许多人的关注。

 ▲《自然·医学》今日连续上线3篇关于基因疗法的论文(图片来源:《自然·医学》) ▲《自然·医学》今日连续上线3篇关于基因疗法的论文(图片来源:《自然·医学》)

  杜氏肌营养不良症这个名字在许多人听来或许稍显陌生,但它却是影响了许多儿童的严重遗传疾病。这种疾病的病因在于编码“抗肌萎缩蛋白”(dystrophin)的基因存在缺陷,使得肌肉纤维无法与周围的支撑结构有效结合,最终导致肌肉无力。

  这不但会影响患者的行动能力,还会危及到他们的生命。由于肌肉的衰弱,患者的呼吸与心跳都不可避免会受到影响。不幸的是,这种疾病目前依旧无药可治。因此,许多患者都会在风华正茂的20-30岁离开这个世界。

  从病理上看,杜氏肌营养不良症很适合通过基因疗法来治疗。现代科学家知道,编码“抗肌萎缩蛋白”的基因有79个编码区域(外显子),这个数量可以说是非常多。如果其中有一些出现遗传突变,就可能让这个蛋白失去活性。相反,如果我们能“矫正”或者“无视”这些基因突变,或许就可以逆转杜氏肌营养不良症的病情。

▲本研究的通讯作者Charles Gersbach教授(图片来源:Duke University)▲本研究的通讯作者Charles Gersbach教授(图片来源:Duke University)

  这正是许多科研人员所着力的方向,杜克大学的Charles Gersbach教授就是诸多研究人员之一。自2009年起,他的课题组就在探索如何用基因疗法对杜氏肌营养不良症进行治疗,而CRISPR/Cas9基因编辑技术的诞生,则让设想接近成为现实。

  他们所采用的方法,是使用CRISPR/Cas9基因编辑工具,“跳过” 带有基因突变的那一段外显子。这样的操作虽然会让抗肌萎缩蛋白短上一截,但产生的蛋白却依然能够行使正常功能。研究人员们期望通过这种方法,让患者体内重新产生有正常功能的抗肌萎缩蛋白,抗击疾病。

  在进行人体试验之前,首先我们要在动物模型中了解这种疗法是否安全有效。这正是本项研究所关注的重点。具体来说,研究人员们分别选用了成年以及新出生的疾病模型小鼠,并在它们体内注射了这种基于CRISPR系统的基因疗法。随后,他们对小鼠进行了长期的追踪。

  在长期疗效方面,基因疗法有着不俗的效果。尽管这些小鼠只接受了一次治疗,它们体内的抗肌萎缩蛋白水平在一年后依旧保持在了高位。这些结果确认,这款基因疗法一经治疗,就能长期起效,有着良好的潜力。

▲与对照组(左)相比,治疗组的抗肌萎缩蛋白水平(绿色)在一年后依旧保持在高位,但体内对基因疗法产生了一定的免疫反应(灰色圆形视野中,黑色小点为聚集的免疫T细胞)(图片来源:Charles Gersbach,Duke University)▲与对照组(左)相比,治疗组的抗肌萎缩蛋白水平(绿色)在一年后依旧保持在高位,但体内对基因疗法产生了一定的免疫反应(灰色圆形视野中,黑色小点为聚集的免疫T细胞)(图片来源:Charles Gersbach,Duke University)

  疗效之外,基因疗法的潜在副作用也是研究人员所关心的。由于基因疗法需要通过病毒载体递送进入人体,这些病毒会不会引起剧烈的免疫反应,是一个必须要回答的问题。之所以分别选择成年小鼠和刚出生的小鼠,也正是出于这方面的考虑——成年小鼠的免疫系统已经发育成熟,刚出生的小鼠免疫系统还在发育之中。我们能够评估不同强度的免疫系统,会对基因疗法做出怎样的反应。

  而研究结果也正如科学家们所料。这些成年小鼠体内,都对基因疗法出现了免疫反应。而新出生的小鼠则没有类似的反应。这些反应虽然并不危险,但却有可能削弱基因疗法的效果。

  “我们很高兴看到所有的小鼠在治疗的一年后都保持健康,”本研究的第一作者Christopher Nelson博士说道:“但我们的结果也表明,我们在进行大型动物研究的时候,需要格外注意免疫反应。”

  在免疫反应之外,CRISPR基因编辑系统的脱靶效应也是引人热议的话题。先前,这支团队做的一项研究认为,基因组中存在的脱靶效应可以说是非常少。然而,本次团队的检查结果却发现,在目标编辑位点,存在许多“意料之外”的基因编辑。具体来说,研究人员们原本希望通过基因编辑技术,移除突变的外显子。但除了这种经过设计的编辑之外,研究人员们也观察到了许多来自病毒载体的DNA插入。

▲基因疗法使用的病毒载体可能会在编辑位点,以及基因组里留下意外的序列插入(图片来源:参考资料[1])▲基因疗法使用的病毒载体可能会在编辑位点,以及基因组里留下意外的序列插入(图片来源:参考资料[1])

  只从小鼠的健康程度来看,这些意外的基因编辑并没有引起严重的后果。研究人员们解释说,这是因为小鼠原本编码抗肌萎缩蛋白的基因就失去了功能。额外插入一些序列,不会带来什么副作用。

  小鼠中的这些问题,会在人体中得到重复吗?在人体中,我们是否允许出现意外的基因编辑?很显然,关于CRISPR基因编辑技术在人类基因疗法中的应用,我们还有不少的路要走。

  而这正是科学家们进行这些研究的目的。只有提前了解各种可能性,我们才能更好地将基因疗法应用于人类,造福患者。

  我们期待在这些知识构建的基础之上,科学家们能尽快打造出安全有效的基因疗法,挽救杜氏肌营养不良症患者的生命。

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