让水螅长出了9个脑袋的基因,可能隐藏着癌症的秘密

让水螅长出了9个脑袋的基因,可能隐藏着癌症的秘密
2019年02月03日 09:24 新浪科技综合

  来源:环球科学

  通过敲除一个基因,水螅竟然长出了多个脑袋,就好像打开了一个“开关”一样。

  最近,发表在《自然》杂志上的一项研究,得到了令人惊奇的结果:瑞士日内瓦大学的生物学家布里吉特。加利奥特(Brigitte Galliot)带领的团队,让一种动物长出了多个脑袋,就像希腊神话中的“九头怪”!科学家是怎么做到这一点的?这项研究对于我们理解生命的奥秘,对于疾病的治疗又有什么意义呢?让我们来了解一下。

  这是一种什么样的动物?

  瑞士日内瓦大学的科学家用作研究对象的动物其实非常小,是一群“身高”不到1厘米的异形小动物——水螅(Hydra)。水螅是一种无脊椎腔肠动物,它们大多生活在含氧量充足的淡水中,例如田间水质清洁的池洼,而池洼中的一些水蚤,正是它们天然的美食。

  看似过着闲适生活的水螅,它们的生长和繁殖能力足以秒杀地球上的所有的生物。水螅不仅可以做到“长生不老”,还可以做到“永葆青春”。它们体内的干细胞可以不断分裂,也就意味着水螅可以不断更新自己的体细胞,然后“返老还童”。与此同时,它们的繁育能力丝毫不受到年龄的影响,并且当外界环境发生较大变化时,水螅甚至可以一反平时无性繁殖(出芽生殖)的常态,打开有性繁殖的大门,产生更多健康的后代,可谓生存和繁殖能力爆表,因此它们也作为科学家研究长寿和癌症的重要实验对象。

图注:自然状态下的水螅,生存和繁殖能力爆表,图中可见出芽(无性生殖)图注:自然状态下的水螅,生存和繁殖能力爆表,图中可见出芽(无性生殖)

  水螅是怎样长出九个脑袋的?

  加利奥特长期致力于细胞生物学和发育生物学领域的研究,发表了近百篇高水平论文。早在2009年,加利奥特教授就发现一个名为WNT3的蛋白所参与的信号通路,对于水螅头部的再生发挥着重要的作用;然而在当时,加利奥特和同事并不清楚,是什么机制控制上述细胞信号通路的活动,进而调控水螅头部的再生过程。于是,在过去近10年中,他们一直致力于探索这个问题。时间一转,来到2018年,加利奥特团队终于取得了突破性进展。他们在水螅体内找到了一个名为Sp5的基因,并且发现,只要在一定程度上抑制该基因的表达,就可以让水螅长出多个脑袋。这是怎么回事呢?

  实际上,从生物学机制上来看,让水螅长出多个脑袋的过程并不复杂。在WNT3蛋白参与的信号通路中,一个叫做β-catenin的蛋白在其中起到了很大的作用。β-catenin这种蛋白可以进入细胞核中,促进细胞源源不断地生产水螅头部再生所需要的蛋白。这也是WNT信号通路对于生物体生长发育常见的作用方式。但是β-catenin很容易在细胞中被“消灭”(被其他蛋白降解),这时候,WNT3蛋白起到了对β-catenin“保驾护航”的作用,它将β-catenin从“消灭”它的蛋白手中解救出来。这样,未被降解的β-catenin就可以继续留在细胞中发挥它的生物学功能了。

  但在正常情况下,水螅头部的生长和发育并不会肆无忌惮,天然生长的水螅只有一个头部。因此,加利奥特团队猜想,必定存在一个开关一样的生物机制,可以控制WNT3信号通路的开放和闭合,以保证水螅头部正常的生长和发育。基于这个想法,他们选取了头部发育处于旺盛时期的水螅作为研究对象,然后利用生物技术手段,多次筛选,终于找到了Sp5这个基因。

图注:在水螅体内,WNT3为β-catenin保驾护航,而β-catenin可促进水螅头部再生,但正常情况下这种作用会被抑制图注:在水螅体内,WNT3为β-catenin保驾护航,而β-catenin可促进水螅头部再生,但正常情况下这种作用会被抑制

  加利奥特团队在研究中发现,Sp5基因编码的蛋白可以抑制编码WNT3蛋白的基因,使其不能产生足量的WNT3蛋白,于是β-catenin也就失去了为自己“保驾护航”的伙伴。这样,Sp5基因编码的蛋白就在一定程度上阻止了β-catenin进入细胞核内,从而导致细胞不能生产让水螅头部再生的蛋白了。

  更有意思的是,Sp5基因也会受到β-catenin的调节。也就是说,编码WNT3、β-catenin蛋白的基因,以及Sp5基因,它们三个之间的相互作用组成了一个循环,Sp5可以抑制WNT3蛋白的基因,WNT3蛋白会保护β-catenin蛋白,β-catenin蛋白又会促进Sp5基因的表达。当这个循环正常运转时,水螅头部就会正常发育。但是,这个循环一旦被打断,水螅头部的发育就会出问题。

图注:水螅体内的调节圈(绿色箭头代表“促进”,红色箭头代表“抑制”);当循环被打破时,水螅的头部发育出现问题(右边展示了三种不同的多头情况)图注:水螅体内的调节圈(绿色箭头代表“促进”,红色箭头代表“抑制”);当循环被打破时,水螅的头部发育出现问题(右边展示了三种不同的多头情况)

  为了验证这一设想,加利奥特团队分别在不同的水螅中,敲除了编码β-catenin的基因和Sp5基因。得到的水螅形态与上述理论猜想十分一致:敲除β-catenin的基因,水螅头部的发育会变得迟缓;而敲除Sp5基因后,则产生了让人震惊的结果-没有了抑制因素,水螅头部的发育变得疯狂起来,有些水螅甚至长出了九个脑袋!

图注:电子显微镜下长着多个头部的水螅图注:电子显微镜下长着多个头部的水螅

  那么,这个令人震惊的结果,对于生物学其他领域有什么启示呢?

  这项研究有什么启示?

  要回答这个问题,我们的注意力需要回到WNT3信号通路本身。实际上,WNT3蛋白是一个蛋白大类中的一员,我们把这一类蛋白叫做WNT蛋白家族。这个蛋白家族在漫长的演化过程中非常保守——保守的意思是,虽然生物体经过了长时间的演化,但这个蛋白家族没怎么改变。因此,WNT蛋白家族的成员所在的信号通路,在很多生物体中都存在,并且都与生长发育有关。

  更有意思的是,WNT蛋白家族最初是在小鼠的乳腺癌细胞中被发现的——一些科学家发现,当小鼠患有乳腺癌时,WNT蛋白家族成员的活性会显著上升。还有科学家发现,如果在小鼠的胚胎时期敲除编码WNT蛋白的基因,那么小鼠的发育就会不健全。后续研究还发现, WNT蛋白家族对神经系统的发育也很重要。从这些研究可以看出,WNT蛋白家族,以及它们所参与的信号通路,不仅与多种生物体的生长发育有关,还与肿瘤的发生发展存在关联。打个比方,WNT信号通路就像在战场中指引士兵冲击的冲锋号,给细胞发出“向前冲”的信号和指令。但是,即便是发育中的生物体也不能肆意生长,就像打仗也需要适当的指挥,如果没有指挥,只知道冲锋,最后结果也许只有壮烈的牺牲。

  破坏人类健康的癌症,就是人体细胞生长紊乱导致的,其中一个可能的原因就是WNT信号通路在这些癌细胞中过度活跃,使癌细胞打破了人体内细胞正常的生长节奏,侵占周边细胞所需要的养料,不受控制地拼命增殖,最后拖垮人体。

  既然在水螅中,Sp5基因的存在,可以抑制头部过度发育的倾向,那么在其他生物体内,这个基因是否也存在,并且也具有类似作用呢?带着这个问题,加利奥特教授团队在研究了水螅后,又对其他物种的细胞进行了分析,结果发现,在人类和斑马鱼细胞中,都存在Sp5基因和WNT信号通路。

  加利奥特团队得到的结果,给我们最重要的一个提示就是,也许科学家可以增强Sp5基因的表达,进而加强它对癌细胞中WNT信号通路的抑制作用,达到抑制或治疗癌症的目的。

  其实,类似的基因疗法,包括最新的基因编辑技术,都在科学家的考虑范围内,因为相比于传统的放疗、化疗手段,基因疗法更精确,也能减轻病人的痛苦。但是,因为生物体十分复杂,很多基因的功能及其相互作用我们都没有研究透彻,是否能利用Sp5基因的抑制作用来治疗癌症,还需要科学家继续研究。

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