同济大学实现人类首次肺脏再生!中国完成世界第一例成体肺干细胞移植,两名患者症状已明显改善

同济大学实现人类首次肺脏再生!中国完成世界第一例成体肺干细胞移植,两名患者症状已明显改善
2018年02月03日 17:44 DeepTech深科技

病痛常常使人们放弃一些生活的追求做出一些妥协,肢体的缺陷使人被迫放弃运动,皮肤的敏感可能需要惜别明媚的阳光,但一些恶毒的疾病比如肺病,总让人避无可避,因为没有人可以放弃呼吸。

对于一些慢性肺病,传统的药物无法使肺器官恢复原状,只能减缓其纤维化的速度,而这些伤害都是不可逆的,如慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD,下文简称“慢阻肺”)。这种疾病被认为是全世界最痛苦的疾病之一,想象一下,你在游泳憋气,在水下1分钟会是什么感觉?可是有每100人中就有6个人,每天就如同在水下挣扎呼吸。

如今,这些肺病患者终于迎来了新的希望!在左为教授的带领下,来自同济大学的研究团队在肺干细胞移植人体临床实验上做出重大突破,这也是世界第一例成体肺干细胞移植。


图丨左为教授与妻子张婷

比传统肺移植更安全高效的肺干细胞移植

在此次实验中,研究团队成功在患者肺部支气管上皮分离出 SOX9+ 阳性的肺脏干细胞并将其应用于临床实验中,术后 3-12 个月,患者肺功能有效改善且保持良好。该研究发表于《Protein & Cell》杂志上。

在传统的治疗中,上文提到的慢阻肺只能通过吸入支气管扩张药和皮质类固醇进行治疗,有些患者甚至需要长期供氧,肺脏移植是唯一可以“一劳永逸”的终极希望。

肺脏是人体最复杂的器官,数十种不同细胞的协同工作保证了正常功能的进行。而正是由于其复杂的结构,增加了临床病症诊断的难度,因而一经确诊,肺病往往已经产生不可逆的伤害(至少已丧失50%的功能)。

在一般的肺移植手术,患者经常面临着极高的风险。毕竟,在众多器官移植中,肺移植手术属于最复杂、高难的一类:手术允许的冷缺血时间短;大部分脏器暴露在空气中,感染问题突出,易引起败血症。但左为教授团队成功实施的肺干细胞移植通过纤维支气管镜即可无创移植,患者入院观察3天就出院了,无需像肺移植那样进行开胸,这样就大大避开了上述的这些风险。

同时,异体移植常伴随着非常强烈的免疫排斥反应,甚至可能危及生命。与异体肺移植相比,肺干细胞移植这种自体干细胞移植的优势还在于基本不会激发免疫排斥。

所以,该研究不仅可以帮助慢性肺病患者维持正常生活需求,延续生命,今后或许有可能应用于肺癌切除后肺的重建。它也标志着再生医学在临床应用上的巨大希望,更多不同疾病的患者将受益于此。

慢阻肺“新救星”

生命依赖于呼吸,而呼吸的重要器官就是肺。如今,人们最关心的健康话题就少不了肺癌,到2017年,中国肺癌发病率已经上升到80万例,死亡人数已达到70万例,约占全国癌症死亡人数的四分之一。但是,慢阻肺作为慢性肺病也非常值得重视,它的致死率与致残率均高于肺癌。有数据显示,中国乡镇地区,该病是第四大主要死因,而在城市地区,慢阻肺是第三大主要死因。


图丨慢阻肺全球致死率分布图

在美国,慢阻肺患者的数目同样触目惊心,以两种常见的慢阻肺为例,2012年,特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)的发病患者数约为20万,而慢阻肺则表现的更为普遍,目前美国患有该疾病的患者超过3000万,而它也正在成为世界范围内致残和致死的重要原因,预计2030年将成为全世界第三位主要死因。

慢性阻塞性肺病:亦可称为慢性阻塞性肺炎(COLD)或慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD),常简称为慢阻肺,主要表现为持续性的气流受限,病情会随着时间推移而加重。

特发性肺纤维化:又称隐源性纤维化肺泡炎,弥漫性纤维化肺泡炎,是一种无明显原因的,进行性的肺纤维化。肺间质的广泛纤维化形成而肺组织增厚,造成不可逆转地丧失肺组织氧气交换的能力。

因此,此次研究所带来巨大的希望是不言而喻的。肺干细胞移植成为逆转败局的又一可能,但移植的肺干细胞又从哪而来呢?

人体内每天都在经历着细胞的增殖和凋亡,而干细胞,就是“细胞库”的源头。干细胞是一种未充分分化、具有再生各种组织器官的潜在功能的细胞。根据发育过程和分布可分为胚胎干细胞(embryonic stem cell)和成体干细胞(adult stem cell)。

成体干细胞,也称成人干细胞,存在于成人体内特定的组织中,具有由干原细胞形成先驱细胞,分化成具特定功能细胞的能力,用以维持组织和器官生长、衰退的动态平衡。

相比胚胎干细胞,成体干细胞对于患者来说更为易得方便,并且正如上文提到的,自体干细胞诱导分化的器官可以使患者有效避免免疫排斥反应。

由左为教授带领的团队以此为实验思路,通过支气管镜检的方法,从人类肺部支气管上皮刷取细胞,从中筛选出 SOX9 阳性的肺脏干细胞(Sox9是这类干细胞的蛋白标志物)。为了验证肺脏干细胞的再植修复能力,研究者将标记了GFP荧光蛋白的肺脏干细胞移植到小鼠受损的肺脏内,三周后,小鼠的肺脏变得十分健康-人类肺细胞大面积整合到小鼠的肺内,形成了“人-鼠嵌合肺”-小鼠的肺脏“重生”了。

不仅如此,在细胞移植的过程中辅以抗纤维化药物吡非尼酮(Pirfenidone),抑制TGF-β信号通路,也会进一步提升移植效率。

人类正在将“种子”变成“果实”

基于良好的初期动物实验结果,左为教授团队联合附属东方医院、第三军医大学附属西南医院开展全球首个基于成体干细胞的肺脏再生临床试验,初期招募了10名患者。研究者首先从患者支气管无损刷取出一些带有细胞的黏液,在体外完成筛选、扩增,再次将这些干细胞用纤维支气管镜无创移植回患者的病灶部位。

本研究论文对两名支气管扩张患者的症状进行了描述,自体干细胞移植后,经过3-6个月的增殖、迁移和分化,干细胞逐渐形成了新的肺泡和支气管结构,完成了对损伤组织的修复替代。移植一年之后两位患者均自述咳嗽、咳痰和气喘等症状出现改善。

这一技术体系的建立,不仅是很多患者的希望,同时也为健康人群提供了选择的余地。

左为教授的合作伙伴之一,来自附属东方医院的任涛主任对肺脏干细胞的临床广泛应用前景信心满满:“目前我国各种肺部疾病正处于高发状态。肺部组织一旦被破坏发生纤维化,病情往往持续进展且无法逆转,除了全肺移植之外,肺脏干细胞移植是患者最后的希望所在,我们肩上的责任很大。同时,我们也呼吁把健康人群和疾病早期患者的肺脏干细胞存储提上日程。”

2016年,由左为教授和任涛教授共同主导的“人自体支气管基底层细胞(肺脏干细胞)移植治疗间质性肺病临床研究”通过专家组评审,成为我国8家干细胞临床研究项目之一,正式从基础研究转入临床治疗研究阶段,迄今已有20多名患有肺纤维化、肺气肿等肺脏疾病病人接受治疗。

对于人类来说,成体干细胞就像是进化长河中一粒粒遗珠,是自然赠予人类“重生”的种子。

而此次成体肺干细胞移植的成功意味着人类有能力将“希望”的种子变成现实的“果实”,随着临床试验的进一步展开及深入,终有一日,每名患者都可以阳光下,尽情肆意的呼吸。

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