冷冻电镜技术获诺贝尔化学奖 可填生物化学版图空白

2017年诺贝尔化学奖当地时间4日上午11时45分揭晓，获奖者既不是CRISPR的发明者，也不是锂电池技术的发明者，而是授予三位冷冻电镜领域学者，表彰他们对冷冻电镜技术的发展做出突出贡献。

发给物理学家的化学奖

这三位诺贝尔奖获得者分别是来自美国的德裔生物物理学家、哥伦比亚大学教授约阿基姆-弗兰克（Joachim Frank）；苏格兰分子生物学家和生物物理学家、英国人理查德-亨德森（Richard Henderson）以及瑞士洛桑大学生物物理学荣誉教授、瑞士人雅克-迪波什（Jacques Dubochet）。

Joachim Frank教授在获奖后接受媒体采访时表示：“冷冻电镜的实际应用是巨大的，但是要从基础研究影响到药物，还有待时日。”他还表示，与一个特定的发现相比，技术的突破意义更加重大。目前，已经有实验室利用冷冻电镜将产生导致阿尔茨海默综合症蛋白的酶解析出来，这将帮助老年痴呆症相关药物的开发。

冷冻电镜技术（cryo-electron microscopy）作为一项物理技术，给结构生物学领域带来了一场完美风暴。受益于该技术，生命科学领域近年来取得了重要的突破，比如程亦凡博士、施一公博士、杨茂君博士和柳正峰博士所解析的原子分辨率重要复合体结构就震惊世界。而这项技术最终被授予诺贝尔化学奖，着实让很多科学家表示没想到。

不过，中国科学院院士、著名结构生物学家施一公博士对第一财经记者表示：“冷冻电镜技术获得今年诺贝尔奖完全在意料之中，实至名归。其中Frank教授是最应该获得诺贝尔奖的。”

哈佛大学终身教授Gregory Verdine对第一财经记者表示：“所有重大结构确定的方法都会受到诺贝尔奖的认可。冷冻电镜也一样。”

早在2015年，《自然》杂志子刊Nature Methods就将冷冻电镜技术评为年度最受关注的技术。冷冻电镜技术的最新革命主要有两大核心的技术突破：电子直接探测相机以及三维重构软件，能够大幅提高解析大型蛋白复合体原子分辨率三维结构的效率。

诺贝尔大会这样解释为何把化学奖授予冷冻电镜技术：“照片对于人们的认知是至关重要的。科学的突破通常仰赖于人类眼中所看到的物体是如何被成功地呈现出来的。然而生物化学的版图长期以来存在大片的空白，这是因为目前可用的技术对于产生生命细胞机制的图像仍然有困难。冷冻电镜技术的诞生改变了一切。”

借助冷冻电镜，研究人员能够冻结在运动中的生物分子，并且将其运动过程视觉化呈现出来，这是人类前所未见的。这对于人类生命化学的基础认知以及药物的发展都起到决定性作用。

最受益的是生物学家

过去很长一段时间，电镜被用来进行没有生命的物质的成像，因为电镜的光束会摧毁生命物质。不过1990年，Richard Henderson成功地使用电镜实现了蛋白在原子分辨率层面的三维成像。这展现了这一技术的巨大潜力。

不过，正如施一公所说所的，冷冻电镜技术的广泛使用要归功于Joachim Frank教授。在1975年至1986年间，他发明出一套成像的方法，把原本电镜下模糊的二维图像变成了清晰的三维图像，并应用该技术解析了第一个膜蛋白细菌视觉紫红质蛋白的三维结构。

Frank教授在发布会上表示，自己从冷冻电镜看到的最酷的分子是细胞的蛋白质“工厂”——核糖体。他还称，冷冻电镜能够让科学家探索氨基酸如何合成蛋白质的细节。

Jacques Dubochet教授在电镜中加入了水的成分。1982年，Dubochet的团队开发出了真正成熟可用的冷冻制样技术，并快速投入制作不形成冰晶体的玻璃态冰包埋样品。

瑞典皇家科学院主席Venkatraman Ramakrishnan表示：“冷冻电镜获奖证明了它几十年来支持基础研究的价值。从基础研究开始，人们受到了巨大的启示。当这种技术登上舞台时，它已经被药企使用，来定型药物的结构，而且还被用于基础的生物学，从而改变未来的药物。”

在中国，清华大学的实验室里，施一公教授使用的是当时世界上最大的冷冻电镜系统，引进这样一套设备大约需要上千万美元。施一公的团队正在从分子的水平认识阿尔茨海默综合症，希望通过基础研究的突破为治疗该病症带来曙光。

2015年8月，施一公研究团队在《自然》（Nature）杂志上发表文章，报道了分辨率高达3.4埃的人体γ-分泌酶的三维电镜结构，并且基于结构分析研究了γ-分泌酶致病突变体的功能，为理解γ-分泌酶的工作机制以及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要基础。

3.4埃的分辨率是什么概念？施一公曾解释道：“就是几乎能看到原子。如果没有冷冻电镜平台，是不可能完成这项成果的。”早在2007年，冷冻电镜技术还远未成熟的时候，清华大学就选择重点发展冷冻电镜技术。

2013年初，冷冻电镜技术取得突破。用施一公的话来说：“以前的照相机技术不行，照片非常模糊，有层霜。2013年，这层霜去掉了。这时候，我们的研究开始突飞猛进。”