二甲双胍可以影响745种蛋白活性,难怪它抗癌抗衰老

二甲双胍可以影响745种蛋白活性,难怪它抗癌抗衰老
2018年12月19日 09:55 新浪科技综合

  来源:奇点网

  二甲双胍被誉为神药,但它依旧神秘。

  大量的研究证实二甲双胍能降糖、防癌抗癌,甚至还能抗衰老、抗雾霾;但遗憾的是,这些功效背后的分子机制至今鲜为人知。

  近日,加拿大蒙特利尔大学的Stephen W。 Michnick教授团队,凭借他们开发的一项新技术,让我们得以一窥二甲双胍在分子层面对生命体的神奇影响。

  基于这项技术,他们发现二甲双胍至少能影响745种蛋白的活性,而这些蛋白按照功能分属代谢、信号传递、转运等4大类。在一定程度上,让我们明白了二甲双胍兼具降糖、防癌抗癌和延缓衰老的原因。他们的这项研究成果刊登在顶级期刊《细胞》杂志上[1]。

Michnick教授的表情很喜感Michnick教授的表情很喜感

  从1656年,英国植物学家兼医生Culpeper首次报道山羊豆能降血糖[2];到1922年,爱尔兰化学家首次合成出二甲双胍[3];再到2011年,二甲双胍被列入世界卫生组织基本药物清单[4]。

  二甲双胍已经成为全世界处方量最大的口服降糖药。不过,二甲双胍进入人体之后,结合的靶点到底是啥,目前还不清楚,有研究说可能是单靶点,有研究说应该是多靶点[5]。

  搞不清楚药物的作用靶点,就不能深入地认识疾病,难以开发更加有效的药物。其实啊,目前不少药物都面临这样的问题。

  Michnick教授团队认为,目前的技术手段都不好使啊。于是他们基于蛋白片段互补分析(PCA)技术,开发了“同源物动力学”蛋白片段互补分析(hdPCA)技术。

蛋白在细胞内的命运,以及hdPCA蛋白在细胞内的命运,以及hdPCA

  这个技术看名字挺复杂,实际上啊,也确实非常复杂。

  简单来说,是这样的。在自然界中啊,有些蛋白质比较独特,把它切成两段,这两段都没有功能,一旦这两段蛋白相遇,它们就会结合在一起,组成完整蛋白,对应的功能就会恢复正常。这就是所谓的蛋白片段互补。

  例如,对细胞存活和增殖至关重要,催化二氢叶酸还原成四氢叶酸,为嘌呤和胸苷酸合成提供前体的二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase,DHFR)。

  如果奇点糕想研究某两个蛋白质(X和Y)之间是否有相互作用,我可以在DHFR已经缺失的细菌里,把DHFR的前半截连在X上,把DHFR的后半截连在Y蛋白上,然后在培养基里加入二氢叶酸。你应该已经猜到了。如果这个细菌活下来了,那就说明,X蛋白和Y蛋白勾搭在一起了,DHFR的功能恢复了;如果细菌都死了,那就说明X蛋白和Y蛋白没有结合。

  这个就是蛋白片段互补分析(PCA)技术了。

先看看hdPCA的技术原理,再看后文先看看hdPCA的技术原理,再看后文

  不过呢,Michnick教授团队要研究的不是蛋白质之间的相互作用,而是在药物的处理下,单个蛋白质的状态。所以他们对PCA技术做了改进,将报告基因的两段都连在同一个蛋白上,然后通过有性生殖获得杂合子(如上图)。如果某种蛋白起作用需要自身聚合,那么这种聚合就会让细胞生存;如果这个蛋白发挥作用恰巧不需要自身聚合,那么就死亡。

  你可能也看出来了,这种方法会漏掉那些发挥作用不需要聚合的蛋白。当然这就是这个方法的缺陷,不过有研究表明,生物体内的蛋白复合物比例可能并不低,有些生物至少有50%的蛋白质要形成同源聚合物[6]。

  技术平台在酵母体内搭建好之后,研究人员首先用免疫抑制剂雷帕霉素作为检验平台可靠性的药物。这个药物不仅作用靶点明确,而且还有比较齐全的数据库可以用来验证这个平台的分析结果[7]。

  雷帕霉素的分析结果不仅验证了hdPCA平台的可靠性,并且还发现蛋白片段互补信号低,也就是某个蛋白形成同源聚合体的能力弱,与蛋白活性降低相关;反之,与蛋白活性增强相关。

  这些研究成果,为研究靶点不明确的二甲双胍奠定了良好的基础。

四大版块儿的众多蛋白活性受影响四大版块儿的众多蛋白活性受影响

  当研究人员用二甲双胍来筛选时,他们发现有342个蛋白的信号增强,403个蛋白的信号减弱。研究人员把这745个蛋白分成了代谢、信号传导和调节、转运和其他过程等4大类。

  从糖代谢的角度而言,之前有研究表明,二甲双胍可以刺激细胞摄取葡萄糖,降低糖异生和细胞呼吸能力,并增加甘油和乳酸的浓度[8]。hdPCA筛选显示,参与葡萄糖转运的蛋白信号增加,降解糖异生酶的蛋白信号增加,以及甘油和乙醇生产的酶信号增加;而柠檬酸循环和氧化磷酸化相关的蛋白hdPCA信号降低。这与之前的发现相吻合。

看看这个图,二甲双胍几乎影响了糖代谢通路上的大部分蛋白(蓝色代表活性增强,红色代表活性被抑制),让糖“有去无回”看看这个图,二甲双胍几乎影响了糖代谢通路上的大部分蛋白(蓝色代表活性增强,红色代表活性被抑制),让糖“有去无回”

  从衰老和癌症的角度而言。二甲双胍处理之后,与衰老有关的蛋白hdPCA信号降低,这与之前在长寿酵母中观察到的结果一致。而且,促进乳腺癌的TOR通路信号也降低,说明也受到了二甲双胍的抑制。有趣的是,二甲双胍似乎可以促进DNA的修复,因为与DNA修复相关的蛋白信号显著升高。看来,二甲双胍抗癌防癌是有依据的。

  最后,让研究人员感到惊喜的是,二甲双胍对细胞铁代谢的影响。从hdPCA信号的变化来看,二甲双胍似乎导致细胞表现出全面的铁缺乏现象。实际上,在铁被限制的情况下,研究人员已经在多种生物中观察到呼吸能力降低、葡萄糖摄取增加、甘油产量增加、TOR途径抑制、寿命增加和DNA修复激活。这也暗示,铁代谢途径,可能是二甲双胍作用的重要靶点。

  总之,Michnick教授团队的这项研究,让我们对二甲双胍之神,有了一定的认识。后面想要进一步研究二甲双胍对具体疾病的作用机制,这个研究里面有丰富的材料值得去挖掘。

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