《科学大家》| 天使与魔鬼:一个关于蝙蝠的故事

《科学大家》| 天使与魔鬼:一个关于蝙蝠的故事
2018年05月31日 09:11 新浪科技

  出品 | 新浪科技《科学大家》

  撰文 | 周鹏 中国科学院武汉病毒研究所研究员

  中国人讲究“福”。蝙蝠由于自身带有一个“福”字,被认为是一个吉祥的动物,也被我们祖先所喜闻乐见。然而在大多数老百姓的眼中,蝙蝠似乎又与“黑暗”“吸血”等联系在一起,是一个可怕的动物。那么,天使与魔鬼,哪一个才是它?

图片来源于网络图片来源于网络

  天使与魔鬼

  对于受其侵扰的其他物种而言,它当然是不祥的。2016年10月底,广东清远一种猪场暴发仔猪致死性疾病, 5日龄以下的仔猪死亡率高达90%。其他三个猪场随后也出现了疫情。截至2017年5月,共造成24693头仔猪死亡。根据临床症状,我们对病猪样本进行了已知猪腹泻相关病毒的检测,然而在疾病暴发高峰期,所有病毒检测结果均为阴性,表明该疾病是一种新发疾病,对其命名为猪急性腹泻综合征冠状病毒(SADS)。我们随后进行了核酸测序,暗示该病毒可能来源于蝙蝠。研究团队随即对2013-2016年期间在广东采集的591份蝙蝠样品进行了检测,共有58份结果为阳性。其中一株在发生疫情猪场附近的蝙蝠洞穴中发现的冠状病毒与SADS疫情病毒的全基因组序列一致性高达98.48%。结果进一步表明引起这次仔猪腹泻疫情的SADS冠状病毒来源于蝙蝠跨种传播。不过值得庆幸的是,根据对和病猪有密切接触的猪场工作人员的血清学调查结果,尚无证据显示SADS冠状病毒可进一步跨种感染人。

  在十几年前我们也曾做过类似的调查,而那次证实引起2003年非典疫情的元凶,即SARS冠状病毒也源于蝙蝠。蝙蝠可能通过中间的宿主(如果子狸)然后传给人类。

  中国SARS疫情(即非典)暴发后,我们自2004年起在蝙蝠中寻找SARS的自然宿主。2005年,团队发现一株与SARS基因组同源性达到92%但不能感染人细胞的SARS样冠状病毒,暗示蝙蝠是SARS的源头。该研究引起了国际广泛关注,同时也开启了一个蝙蝠病原调查的领域。在2013年,团队在蝙蝠中进一步分离了一个与SARS基因组更近(97%)并且可以直接感染人细胞的SARS样冠状病毒,确证了蝙蝠乃是SARS的源头宿主。在2017年的研究中,团队在云南的一个山洞中发现了构成SARS病毒所有的基序,为蝙蝠乃是SARS源头这一命题画上了一个完美的句号。

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  事实上,除了上述的病毒外,蝙蝠还被认为是多种其他烈性新发传染病病毒的自然宿主。其中大家熟知的如埃博拉病毒、还包括在东南亚和澳大利亚造成对人致死性疫情的尼帕病毒和亨德拉病毒、在非洲肆虐的马尔堡病毒等等。在这些疫情中,埃博拉肆虐西非,造成数千人丧生;尼帕病毒在马来西亚造成上百万头猪和一百多人死亡;而亨德拉病毒一直是澳洲养马业的心腹大患,同时也会造成人死亡。当然,蝙蝠还携带更多的致病性未知的病毒,基本涵盖了大部分已知的病毒种类。目前科学界的共识是,相对于其他自然疫源动物,蝙蝠携带更多的病毒,从而给人类造成更大的威胁。

  从与病毒的关系来看,蝙蝠真的特殊吗?

  首先,蝙蝠是唯一具有真正飞行能力的哺乳动物,仅从这一点来说,它与其他哺乳动物是很不同的。飞行是一个需要消耗大量能量,产生许多代谢产物,并且导致体温升高的过程。这些特征有可能会导致蝙蝠的基因发生不同寻常的变化(后面会讲到)。另外,它还拥有着仅次于啮齿类的全球第二大种群,活动范围遍布全球而与人类接触密切。大家在夏天的傍晚经常能看到它们的身影。还有一个特征,它们普遍拥有着非比寻常的寿命。这些平均只有几十克重的动物,寿命可以长达40年,违背了目前其他动物的体型与寿命成正比的观点。举个例子,小动物普遍寿命短(如小鼠只有3年左右),而大动物如大象就可以达到80岁左右。

  具体到蝙蝠与病毒的关系,如我们刚才介绍的,它们可以在自然状态下长期携带烈性病毒。而携带这些病毒的蝙蝠并没有表现出人一样的病症,这是非常特殊的。

  为了进一步证实,科学家们还做了人工感染实验。在澳大利亚,科学家用亨德拉病毒(前述)感染蝙蝠,实验中对每个蝙蝠注射的病毒剂量可以轻易杀死一匹马。然而在感染成功的前提下,蝙蝠并没有表现出如发热、体重降低等临床症状,反而可以在感染后一周内从体内清除病毒。在美国,科学家用了中东呼吸综合热病毒来进行病毒感染实验。同样的,蝙蝠也没有表现出临床症状,也可以在感染后1-2周内清除病毒。另外,类似的感染实验还用到了马尔堡病毒(前述),结论也是一样的。同比而言,实验中用到的其他哺乳动物,如小鼠、雪貂、马等均在感染几天后死亡。蝙蝠似乎真的是特殊的那一个!

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  蝙蝠有何特殊之处?

  那么下一个问题就是:蝙蝠有何特殊之处呢?要回答这个问题,我们首先需要从它的遗传物质即基因组分析说起。我们都知道最终决定一切还是它们的基因。

  回到刚才介绍的那个议题:蝙蝠是唯一会飞的哺乳动物。飞行需要耗费大量的能量也会产生许多代谢产物,如氧化物ROS。这些ROS等会导致DNA损伤造成我们的基因受损,这也是造成衰老和癌症的重要原因。大家天天挂在嘴边的抗氧化、抗衰老,其实就是对抗代谢产生的氧化物。蝙蝠每天都要产生大量的ROS等代谢物,岂不是更容易衰老、更短命吗?然而现实是它们很长寿,这其中有何特殊的机制?

  在2013年我们测序了蝙蝠的基因组。我们首先分析了与DNA损伤修复相关的基因,这些基因负责修复被ROS等损伤的DNA。结果显示相比与人和其他哺乳动物,许多基因在蝙蝠中进化加速了,从而显示出不同的特征。也就是说蝙蝠可能比其他哺乳动物更好的修复DNA损伤,从而不用担心飞行导致的大量有害代谢物。更进一步,我们发现许多DNA修复基因同时也参与了宿主天然免疫通路,导致其可能具有独特的抗病毒机制。总而言之,飞行的能力给予蝙蝠更多其他的东西,比如更好的DNA修复能力(与长寿和不得癌症有关),以及独特的抗病毒能力。当然这仅是基因上的分析,具体的功能研究还在进行中。

  从这些方面的研究上说,蝙蝠不仅不是邪恶的,反倒提供了一个绝佳的研究长寿、癌症和抗病毒的平台。如果我们搞清楚了这些问题,我们就可能如蝙蝠那样成为“超级哺乳动物”,而这正是科学家们努力的方向。

  蝙蝠抗病毒机制研究进展

  那么,目前蝙蝠抗病毒机制的研究有何进展呢?干扰素是哺乳动物抗病毒防御的第一道防线,其中I型和III型干扰素对于先天免疫至关重要。我们主要的进展都集中在干扰素研究中。其中对于抗病毒最为重要的是IFNα和IFNβ,在没有病毒感染的状态下它们的表达量无法被检测到,即防御处于关闭状态。然而在蝙蝠中IFNα却在正常组织中表现出独特的低本底表达水平,而且这种状态不能被一系列蝙蝠病毒感染所抑制,从而让蝙蝠总是保持一种抗病毒状态,即“全天候防御”。

  然而,这种“全天候防御”不一定是好事。许多自体免疫性疾病就是由于人体内在正常状态下大量表达了这些基因,如此一来身体也会出现大问题。然而蝙蝠却不会有严重的后果,这也暗示这些基因的产生通路可能是不同于其他哺乳动物的。

  另外,如果一个自然宿主可以与病毒共存的话,其宿主应答必然会与病毒复制达成某种平衡。我们人体在病毒感染后会产生大量的干扰素和炎症反应(细胞因子反应),具体表现为发热、红肿等,这些是由一些相关基因所调控的、也是抗病毒所必需的。然而在一些病毒感染的时候,如SARS和H5N1流感病毒会导致人体过量的细胞因子反应。过量的炎症直接就导致我们体内的免疫反应过激,最终导致器官如肺部过度损伤和衰歇,病人由此死亡。在蝙蝠与病毒的关系中,我们观察到病毒引起了极微(或没有)的病症,那么极可能宿主应答也会相应削弱。基于这个假想,我们的确发现了这方面的证据:

  第一个证据来自于干扰素方面。我们2018年最新的成果显示蝙蝠的STING基因,一个DNA诱导的干扰素产生通路中极为关键的中间分子,其358位点发生了突变从而导致其诱导干扰素产生的功能极大地削弱。这个S358位点在其他哺乳动物中都是保守的,可是在所有调查的蝙蝠物种中都突变了。对蝙蝠STING进行恢复突变后其诱导干扰素和抗病毒的功能可以恢复到和人相比的水平。结合前述的“全天候防御”,STING的这种变化有力的支持了我们关于蝙蝠防御保持一种“全天候但有限应答”的论点。

  第二个证据来自于炎症相关基因的削弱。如上所述,过量的炎症反应无疑对机体是有害的。而蝙蝠由于其飞行能力和携带大量病毒,具有大量的炎症反应刺激物,正常状态下理应产生大量的炎症反应。然而令人称奇的是,蝙蝠对此的应对是丢失相关基因、削弱炎症的产生。目前的证据证明数个在人体中关键的炎症基因在蝙蝠中丢失了!也就是说如果面临SARS感染,蝙蝠是不会有肺部损伤乃至死亡发生的,而实验中也证实了这一点。

  当然,目前的证据还偏少,我们依然无法从整体的角度了解为何蝙蝠可以长期携带病毒而自身不发病。也有另外的观点认为蝙蝠的飞行导致了较高的体温,让它们在正常状态下就可以达到我们发烧的效果(注:发烧是我们机体对抗病原感染的一个重要途径)。不过目前这个观点的研究并没有太多的科学支持,而且单纯升高体温也不足以对抗病毒。

  迄今为止,我们对蝙蝠依然知之甚少。上个世纪我们从蝙蝠那里学会了制造雷达,赋予人类一双远距离观察的眼睛。而现在我们正试图从蝙蝠身上学对更多的东西,以揭开生命的奥秘:

  1,蝙蝠为我们提供了一个研究如何防控如埃博拉病毒等多种烈性病毒的模型:在与传染病的战斗中,人类总是被动的应对每个疾病。而我们现在从研究一个“超级哺乳动物”蝙蝠长期携带病毒而不发病的机制着手,试图找到对抗病毒的普遍规律,为人类的传染病防控提供新的思路。

  2,蝙蝠的长寿和不同寻常的DNA修复机制为我们对抗衰老、癌症等提供了一个良好的平台。通过研究蝙蝠,我们可能找到延缓人类衰老的机制,也可能发现对抗癌症的普遍规律。

  3,另外,鉴于蝙蝠携带多种病毒,而我们不知道下一次暴发在何时、何地、是何种病毒,那么早期预警对于防控而言就格外重要,我们也会实时进行检测,防止突然的暴发给社会造成的危害。

  最后来个总结,蝙蝠当然不是恶魔,传播病毒也是因为我们闯入了它们的领地。而从生态平衡上说,蝙蝠是重要的一环,负责消灭昆虫或传播花粉。保持一份对于大自然的尊重,会让我们学到更多生命的奥秘。希望最后有一天,我们最终揭开了它们身上隐藏的奥秘,batman如天使般来拯救我们人类!

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