1944年，哥伦比亚大学的遗传学博士生伊夫琳·威特金做实验时出现了一个偶然的失误。她在纽约冷泉港实验室做的第一个实验中，不小心用致死量的紫外线照射了数百万个大肠杆菌（E. coli）。当她第二天回去检查样品的时候，那些大肠杆菌都死了——除了其中一个样品中的四个细胞，它们存活了下来，并且能够继续生长。这些细胞奇迹般地耐受了紫外线的照射。威特金猜测，这个培养基里的细胞恰好出现了能让它们生存下来的突变，似乎是个非常幸运的巧合——巧合到她开始怀疑这究竟是不是个巧合。
在接下来的二十年间，威特金一直致力于研究这些突变为什么会出现以及是怎么出现的。她发现了一种被称为SOS反应的机制，这是一种细菌基因组被破坏时采用的DNA修复机制，在这个过程中几十个基因变得活跃、突变率上升。一般来说，这些额外的突变多数对生物体是有害的，但它们使适应环境成为了可能，比如发展出的紫外线和抗生素抗性基因。
从那时起，困扰进化生物学家的问题就是，这种现象是自然的安排吗？这种突变增加仅仅是基因自我修复过程中的一个附带的结果；还是，像一些研究者声称的那样，突变率增加本身就是一种进化出的适应性，有助于细菌在压力环境中更快地进化出有利的特征？
这个问题极具挑战性，科学家不仅需要有力地证明恶劣环境能引起非随机突变，还需要一种分子生物学上合理的解释，一种让这种“幸运突变”变得更频繁的机制。几十年来，科学家们在细菌和更复杂的生物体中做了很多研究，不断寻找着问题的答案。
最新的答案来自一项对酵母的研究，这项研究六月份发表在PLOS Biology上，这可能也是目前的最佳答案。剑桥大学巴布拉汉姆研究所（Babraham Institute）分子生物学和遗传学家乔纳森·豪斯利（Jonathan Houseley）领导的研究小组提出了一种突变机制，这种机制能在酵母基因组里与适应性有关的区域引发更多的突变。
“这是一种全新的机制，它表明环境可以对基因组产生影响，从而能够根据需要产生适应性突变。目前为止，这是我们看到的指向性最明确的突变机制之一。”贝勒医学院分子和人类基因学教授菲利普·海斯廷（Philip Hastings）说，他并没有参与豪斯利的实验。其他的一些科学家也对这项工作表示赞赏，不过他们当中大部分还是认为这项研究推测的成分比较大、还需要更多数据支持。
增加基因多样性
“我并没有考虑‘突变是不是一直是随机的？’这类宽泛的问题，而是选择了一个更可行的方法。”豪斯利说。他和他的同事们把注意力放在了一种叫做拷贝数变异（copy number variation）的特殊突变上。DNA经常会包含多个核苷酸序列甚至整个基因的拷贝。例如，人类正常染色体拷贝数是2，有些染色体区域拷贝数变成1或3，该区域就发生了拷贝数变异，位于该区域内的基因表达量也会受到影响。其原因是细胞在细胞分裂之前会进行DNA复制，这时可能会发生一些错误，导致一些基因片段过多地扩增或缺失。在人类个体中，5％至10％的基因组都会出现拷贝数变异——其中一些已知变异与癌症、糖尿病、自闭症和很多遗传疾病相关。豪斯利怀疑，至少在某些情况下，基因拷贝数的这种变化可能是对环境中压力或危险的反应。
2015年，豪斯利和他的同事描述了一种机制：酵母细胞内似乎发生了一种与核糖体（合成蛋白质的细胞部分）有关的拷贝数变异，这使得基因产生了额外的拷贝数。然而，他们并没有证明这种变化是针对细胞环境变化或限制产生的适应性反应。尽管如此，对他们来说，在营养丰富、合成蛋白质的需求可能更高的时候，酵母似乎完成了更多的核糖体基因拷贝。
因此，豪斯利决定检测类似的机制会不会作用在直接被恶劣环境激活的基因中。 在2017年的论文中，他们关注了CUP1，一种帮助酵母抵抗环境中铜的毒性作用的基因。他们发现酵母暴露在有铜的环境中时，CUP1的拷贝数多样性增加了。大多数细胞的CUP1基因拷贝数较少了，但大约有10%的酵母获得了更多的拷贝数，而这些细胞对铜的耐受性更好且长势更佳。“少数细胞做了正确的事情，”豪斯利说，“正是因为他们有这样的优势，才能够胜过其他所有细胞。”
但是这种变化本身并没有太大的意义：如果环境中的铜会引起突变，那么CUP1拷贝数多样性的改变可能只是更高突变率带来的一个没有特殊意义的结果。为了排除这种可能性，研究人员巧妙地改造了CUP1基因，让它不对铜，而是对无害的、不会导致突变的糖——半乳糖做出反应。当这些特殊的酵母细胞暴露在半乳糖环境下的时候，基因拷贝数多样性也发生了变化。
这些细胞似乎是在指示基因组中可能有用的位置产生更多的变异一样。在之后的工作中，研究人员发现了这一现象背后的生物学机制。我们已知在细胞复制DNA时，复制机制有时候会停滞。通常，复制可以在停止的地方重新启动。如果不能重新启动，细胞可以回到复制过程开始的状态，但是这样做时会导致一些基因序列的意外缺失或增加。这就是通常导致拷贝数变异的原因。但是，豪斯利和他的团队认为，有些因素的综合作用能使这些拷贝错误出现的可能性更高，它们往往发生在能够积极响应环境压力的基因中，这意味着这些基因更有可能发生拷贝数变异。
重要的是，这些效应发生在能响应环境变化的基因中，从而能够给自然选择更多的机会来找到最佳基因表达水平，以应对恶劣的环境。豪斯利小组的结果似乎提供了实验证据——恶劣的环境可以刺激细胞控制那些最能提高它们适应能力的基因变化。他们似乎也让人联想起法国自然学家让-巴蒂斯特·拉马克（Jean-Baptiste Lamarck）在达尔文理论之前的观点，他认为生物通过将他们从环境获得的特征传递给他们的后代来进化。然而，豪斯利认为，这种相似性只是表面上的。
“我们所定义的是一种完全脱胎于达尔文随机突变的机制，这种机制可以刺激有益位点发生不完全随机的突变，”豪斯利说。 “这不是拉马克的适应进化理论，这只是和拉马克的适应理论得到了同样的结果，但是不存在后者的一些问题。”
适应性突变
1943年，微生物学家萨尔瓦多·卢里亚（Salvador Luria）和生物物理学家马克斯·德布鲁克（Max Delbrück）在实验中表明，大肠杆菌突变是随机发生的，并凭借这项研究获得诺贝尔奖。从那时起，像细菌SOS机制这样的发现开始使一些生物学家怀疑，随机理论是否存在重大漏洞。例如，1988年在《自然》杂志上发表的一篇有争议的文章中，哈佛大学的约翰·凯恩斯（John Cairns）和他的研究小组发现，当他们将不能消化乳糖的细菌放置在以乳糖为唯一食物来源的环境中时，这些细胞很快进化出了将乳糖转化为能量的能力。凯恩斯认为，这一结果表明，细胞具有能优先进行某些有益突变的机制。
图片来自乔纳森·豪斯利
酿酒酵母（S. cerevisiae）在琼脂培养基上的菌落。 如果这些研究结论无误，这些细胞中的DNA损伤修复机制也可以促进更多的适应性突变，可以帮助细胞在恶劣的环境下更迅速地进化。
虽然这一想法最终被证明缺乏实验支持，但一些生物学家逐渐成为这种更广泛的适应性突变理论的支持者。他们认为即使细胞不能指导在特定环境中所需要的精确突变，也可以通过提高它们的突变率来促使基因发生变化。
豪斯利小组的工作似乎印证了这一观点。在酵母的遗传机制中“没有一种叫做‘我找到解决问题的基因了，我们把它突变了吧’的机制，”印第安纳大学的生物学家帕翠西娅·福斯特（Patricia Foster）说，“但是这些研究表明进化可以加快。”
贝勒医学院的的海斯廷同意这个观点，同时赞扬了豪斯利的机制解释了为什么额外的突变不会发生在整个基因组中。“它需要转录一个基因才能发生。”他说。
然而，适应性突变理论在大多数生物学家中很少被接受，其中很多人对凯恩斯的原始实验和豪斯利新的实验都持怀疑态度。他们认为，即使在环境压力下更高的突变率能产生适应，仍然难以令人信服地证明，较高的突变率本身就是对压力的适应。加利福尼亚大学戴维斯分校的遗传和微生物学家约翰·罗斯（John Roth）说：“这种解释是很有吸引力的，但我不认为是对的。 我不认为任何这些应激诱变的例子是正确的。这个现象可能还有一些其他不那么直观的解释。”
宾夕法尼亚大学的生物学家保罗·西尼戈夫斯基（Paul Sniegowski）说：“我认为[豪斯利的工作]很出色，与适应性突变的争论很有相关性。但是，它仍然只是一个假设。为了能更好地验证这个想法，他们必须用进化生物学家的方式来进行检验——创建一个理论模型，检测这种适应性变异能否在一段时间里演变，然后让实验室中的生物群体里按这种机制进化。”
虽然有不少怀疑者， 豪斯利和他的团队仍然在坚持研究这种机制与癌症和其他生物医学问题的相关性。豪斯利说：“化疗耐药性癌症的出现很常见，并且是治愈疾病的主要障碍。”他认为化疗药物和其他对肿瘤细胞的压力可能会促使恶性细胞进一步突变，包括产生抗药性的突变。如果这种抗药性确实是通过他在酵母研究中所发现的机制促成的，那么它可以很好地为我们提供一种新的药物靶点。癌症患者不仅可以接受正常的化学疗法，也可以通过抑制可能导致抗性突变的生化修饰来进行治疗。
“我们正在积极努力，”豪斯利说，“但这项研究还处于初期阶段。”
撰文 乔丹娜·卡佩勒维克兹（Jordana Cepelewicz）
翻译 张若瑜
编辑 王妍琳
原文链接：https://www.quantamagazine.org/beating-the-odds-for-lucky-mutations-20170816/
