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五指山小型猪:人类疑难病的替难者

http://www.sina.com.cn 2007年12月11日 12:07  科技日报

  本报记者贾婧

  全球每天有成千上万的新病人加入等待器官移植的行列,仅以美国为例,每年有超过6.3万病人等待移植,但仅有不到1/3的人得到治疗,器官严重缺乏。我国每年有12—13万尿毒症患者,仅能移植4000例。因此急需寻求可用于人类移植的动物器官,小型猪被认为是人类器官移植理想的“捐献者”,也是解决人类疑难疾病的“替难者”。

  承担国家863“适宜异种器官移植五指山小型猪”项目研究专家冯书堂向记者描述了研究“五指山小型猪”项目的重要性,他颇为风趣地说:“可别小看这种小型猪,他可是多少农业科技人员心血的结晶,它现在已用于人类疾病模型和新药鉴定,已名负其实是人类的‘替难者’,在人源化基因猪成功不久的将来,更能救助千千万万的器官缺乏患者!”

  “小型猪就是小猪吗?五指山小型猪又有什么不同呢?怎么如此厉害?”记者难掩心中对这只小猪的好奇,不解这“小猪”何以能做出这样的“丰功伟绩”。

  冯书堂答道:“五指山小型猪确是小猪不假,但它可不是现在农村随处可见的小猪,他是我们农科院的科学家们跑破了鞋底、磨破了嘴皮,从广东保护回来的珍稀品种,又经过了近20余年的辛勤劳动而培育获得的。实验证明,只有这种近交的小型猪遗传才稳定、才能提供更准确的实验数据,各项指标与人类近似,可以代替人类,来完成各种药物的前期试验工作;并便于人源化基因猪的制作,以及日后还可能为人类提供器官,别看个头小,它的作用可大着呢。”

  一度濒临灭绝的境地

  为什么搞小型猪,为什么要搞五指山小型猪?

  冯书堂说:“现在,实验用小型猪日益重要,小型猪在解剖学、生理学、免疫营养代谢与疾病发生机理等方面与人有较大相似性,是理想的实验动物模型,而灵长类、犬、猫等动物在实验研究中受到伦理限制,使小型猪作为大型实验动物显得更为重要。”

  但如此珍贵的“五指山小型猪”由于种种原因却一度濒临种族灭绝的境地。

  据冯书堂介绍,在1989年时,从全国畜禽资源大调查的资料上分析出,“五指山小型猪”的小型化特征、遗传稳定性要远远好于科技工作人员曾在西德见过的西德哥廷根小型猪。

  “当时由于种种原因对西德哥廷根小型猪没有引种成功,当时一些专家都一致认为,我国的‘五指山小型猪’将会具有较好的应用前景。”冯书堂说。

  基于这种思考,搞五指山小型猪的机遇就落到中国农业科学院畜牧研究所科研人员的肩上。1989年为保护这一宝贵资源,克服种种困难,将仅存留的2头小母猪崽和1头小公猪运至北京,开始了漫长的保种和近交繁育。

  “自1989年至今,历经近20年的努力,在农业部、科技部、国家自然科学基金委等先后资助下,累计先后投资1300万元,从我国体型小、濒临灭绝的珍稀品种‘五指山小型猪’中,分离、培育出世界上首批近交系猪。”冯书堂说。

  实施过程、不断修改计划

  “五指山小型猪”运至北京首先遇到第一个问题是:“五指山小型猪”是否具有小型特征?这是关系到“五指山小型猪”有无开发应用价值的大问题!也是同行关注的焦点。

  冯书堂说:“当时我们也难以肯定回答,为解决此‘心头雾团’,我们首先采取了‘自由采食、不限量’的措施来求证。”

  两年后项目组成员惊喜地发现原引种猪胸围增大、但腿不增高,两年未打任何疫苗、未发生传染性疾病。表现“五指山小型猪”确具有体型小、适应能力强的特点。

  小型猪的特征是被证实了,但是“五指山小型猪”发情不排卵、配不上种又成了一大难题。项目组采用了外源激素处理的办法解决,以及定时观测,逐步掌握了其生物特性和饲繁规律。

  “这样我们迈出了异地保种成功的第一步,1994年基础母猪50余头。”冯书堂笑着说。

  异地保种成功后如何继续?又是一个难题。

  项目组按照实验动物近交系培育方式,继续推进近交,同时利用分子遗传学手段进行监测,来发现特异性。

  “证实‘五指山小型猪’是理想的动物模型,我们做了五方面工作:一是近交繁育、二是近交验证、三是特异等位基因的发掘、四是矮小型分子机理,最后也是最重要的一点就是与人相似性分子遗传基础,即:SLA与人的HLA比对等论证。”冯书堂说,“我们利用一公一母‘五指山小型猪’,经过20年努力,到现在,已近交繁育到第19代,建立了世界上首批近交系种猪群250余头,近交系数高”。

  繁殖过程中也遇到了很多难题的项目组,采取了提高营养水平,定期舍外运动等综合措施,逐步克服了近交衰退的难题。

  医学研究的理想“素材”

  繁殖取得了成功,在对于“五指山小型猪”的研究上也相应有了亮点。

  冯书堂说:“我认为,这个项目的亮点就是培育出了世界一流水平、理想的实验用近交系猪,为我国地方种猪资源保存利用提供了新途径。项目建立了近交猪繁育技术的规范化,培育出了世界上首批‘五指山小型猪’实验用近交系,拥有我国自主

知识产权。”

  据他介绍,主要组织相容性复合物(MHC)是由许多紧密连锁高度多态的基因位点所组成的染色体上的一个基因系统,它编码一类细胞表面转膜蛋白(MHC抗原)。MHC基因决定人和动物种群和个体间是否发生免疫排斥反应,并与疾病的抗性和易感性以及动物的生产性能之间都有非常密切的关系。

  冯书堂解释道:“这是家畜免疫遗传学和抗病育种研究中疾病抗性的候选标志基因。人的MHC称HLA、猪则称SLA,MHC基因群分为三大类、Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类基因。其中Ⅰ、Ⅱ与免疫密切相关,SLA与HLA越相近、就表明越适合猪到人的器官移植。”

  因此,承担的863课题,对“五指山小型猪”近交系群体中白细胞抗原的研究具有重要的意义。

  冯书堂说,试验表明,“五指山小型猪”在白细胞抗原中SLAⅠ类、Ⅱ类与人的HLA有较高的同源性。这表明“五指山小型猪”近交系是人类比较医学和器官移植的理想素材。

  另外,通过实验,冯书堂和他的同事们还发现,“五指山小型猪”的器官和人类器官大小相近,解剖生理和人类相似,与人类的基因序列有较高的同源性、血液指标、免疫功能更近似人类。初步揭示与人类相似性及免疫同源性分子遗传学基础。

  “小猪”蜚声海内外

  “与人类的相似性得以证实后,实验用小型猪的应用前景就很广阔。”冯书堂说,“目前,我们已经在北京昌平南口建立了国家五指山小型猪保种场,为开发应用奠定了坚实的基础”。

  到目前为止,已经先后向北京、天津、沈阳、石家庄等地40多个单位提供了实验用小型猪。

  “该品系已被推荐为国家‘异种器官移植基础性研究’和‘中国实验用小型猪资源开发与研究应用中心’首选种猪。随着实验用猪多方位、深层次的研究,其开发利用深度和广度还会日益加深和拓宽,尤其在人类异种组织、器官移植研究应用中将发挥独特的作用,对我国生命科学研究将起到积极的推动作用。”冯书堂欣喜地说。

  除了在国内得到了科研院所的认可,“五指山小型猪”项目取得的成绩,也提升了我国实验动物的研究水平、使其跨入了世界先进行列。

  冯书堂告诉记者,这也已引起了许多国外专家的关注,意大利、韩国、美国、丹麦、日本、以色列、俄罗斯等国都相继提出了引种或合作研究的义项。

  冯书堂说,目前,他还在从事一项国家“十五”攻关“中国实验用小型猪种质资源保存和生产基地建设”的课题项目研究,正在建立我国第一个实验用小型猪种猪场及近交系猪研发应用平台,将成为国家生命科学新的、国际对外合作研究的窗口。并可创世界一流产品,填补该领域的世界研究空白。

  -数字863

  该863项目与其它项目研究密不可分,在多项研究资助下相继进行,大致可分三个阶段:

  第一阶段:1987年—1995年。将1987年通过农校定点观察、留下的WZSP运至北京,在中国农业科学院畜牧研究所进行异地保种,在农业部资助下成立了五指山猪研究课题组、由冯书堂等人负责并获得成功;

  第二阶段:1996年—2007年。在中国农业科学院畜牧研究所进行异地保种和近交繁育,在农业部、科技部、国家自然科学基金委资助下成立了五指山猪研究课题组、由冯书堂等同志负责,按照祖孙三代内近交繁育,即全同胞交配、父女交配、子孙交配;2004年起按照父子二代内近交繁育并根据微卫星位点的不同分为三个家系;并进行分子遗传基础学研究;

  第三阶段:2004年—至今。在科技部、农业部资助下,在中国农业科学院南口农业工程中心,建立国家WZSP保种场和国家实验用小型猪种质资源保存和生产基地建设,由冯书堂等同志负责,按照父子二代内近交繁育、分子遗传基础、开发应用并进行SPF净化研究等。

  五指山小型猪(WZSP)近交系培育与分子遗传基础研究,已通过了农业部组织的专家成果鉴定(2005)。先后获国家科委科技进步三等奖(1992)、农业部科技进步(1991、1999)二等、三等奖各1项、中国农科院科学一等奖(2006)、中华神农科技一等奖(2007);另二项通过成果鉴定;专利二项(Z02149030.9等)。主编书一本,参编3本,国内、外发表论文80余篇。先后培养硕士、博士23名。

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