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《环球科学》:预知疾病的水晶球http://www.sina.com.cn 2007年06月06日 17:22 《环球科学》杂志
撰文 阿布纳·路易斯·诺金斯(Abner Louis Notkins) 翻译 赵瑾 疾病总是悄悄地侵蚀着人类的身体,让我们的身体在不知不觉中就轰然崩溃。然而,一项发现却将扭转这种局势:早在病症出现的数年之前,我们的血液中就会出现某些自身抗体,对它们进行检测,可以准确预知患病几率!今后,我们做完体检,便可得到一份详尽的疾病预测报告,还可以从医生那里得到建议,防止疾病的发生。 没有任何征兆,疾病突然降临到中年妇女安妮的身上:右手不听使唤,连笔都握不稳了!几周之后,右脚也有些瘸了。短短几个月内,安妮的健康状况迅速恶化,她不得不去咨询神经科医师。经过诊断,她患的是多发性硬化症(multiple sclerosis),这是一种能够致残的自身免疫疾病。通常,人体免疫系统只会攻击入侵的细菌和病毒,利用抗体和各种白血细胞来识别和杀死这些入侵者。但在自身免疫疾病中,一部分人体免疫系统却误将某些自身组织作为攻击目标。安妮所患的疾病,正是由于免疫系统攻击了自身的神经组织,削弱了她的行动能力。 自身免疫疾病严重损害着人类的健康,已成为人类的第三大致病、致死原因,仅次于心脏病和癌症。在美国,5%~8%的人都患有这类疾病,每年为此花掉的医疗费高达数百亿美元。目前,已知的自身免疫疾病超过40种,包括常见的I型糖尿病(胰岛素依赖型)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)和乳糜泻(celiac disease)。 一个医学发现为人类带来了希望。在过去10年中,越来越多的研究显示,在自身免疫疾病出现明显症状的数年前,人体就会产生一些自身抗体(autoantibody),它们会慢慢侵蚀自身组织。组织受到的伤害累积到一定程度,病症才会表现出来。自身抗体的发现改变着医生和研究人员对自身免疫疾病的看法:这意味着有朝一日,医生可以检测健康人的血液,看其中是否含有某种自身抗体,预测这个人在今后会不会患上某种疾病。有了这种准确的疾病预测方法,病人就能利用药物和现有的干预手段,预防或延迟病症的出现。 不过,预防疾病也不是一件容易的事。很多时候,预防疗法的运用必须根据具体情况加以调整。在某些疾病(如重症肌无力,myasthenia gravis)中,自身抗体加剧了病情的恶化,因而抑制这些抗体的活性,就能达到治疗目的。还有一些疾病是由免疫细胞(例如T淋巴细胞和巨噬细胞)引起的,在病情的发展过程中也会出现自身抗体,不过它的作用可能只是发出警报。在预防这类疾病时,针对的目标应该是引起疾病的免疫细胞,而不是自身抗体。 利用自身抗体预测疾病,是预防医学(predictive medicine)及预防医护(preventive care)领域的一大变革,但这种方法想要走进现实,还需要一些时间,更需要科学家付出艰辛的努力。我们已经发现了许多自身抗体,但还需要多次大规模试验来验证预测的准确性。假如我们能够开发出成本低廉的自身抗体快速检测方法,这类检测就会像检测血液中的胆固醇含量一样,成为常规检查的一部分。 糖尿病带来的启示 在I型糖尿病患者体内,科学家发现了一些自身抗体,而且在明显的病症出现以前,自身抗体就已经出现在病人的血液中了,这是不是意味着,检测自身抗体就能预测某人患糖尿病的几率呢? 了解遗传学进展的人或许会问,为什么研究人员非要开发检测自身抗体的方法呢?医生不是很快就能找出人体内的疾病基因,并预测一个人的患病风险吗?其实,大多数慢性疾病的发生,都是各种环境因素和多个基因共同作用的结果(这是一个很复杂的过程,每一个基因都与疾病的发生有关,但单个基因所起的作用又十分有限)。因此,即使找到了与某种疾病有关的基因,也无法确认这种疾病就一定会出现。相反,如果在一个人的体内检查到自身抗体,则说明某个致病过程已经在悄悄进行了。当然,检测致病基因也有好处,这样我们就能找到易患遗传性疾病的人群,以便提早检测他们体内的自身抗体。 我们最先在I型糖尿病患者的身上,发现了自身抗体拥有预测疾病的“特异功能”。I型糖尿病的患者大多为儿童或青少年,病人的免疫系统会“伏击”胰腺中制造胰岛素的β细胞。胰岛素能帮助细胞吸收血液中的葡萄糖,提供生存必需的能量。当身体缺乏胰岛素时,细胞就会挨饿,血糖浓度急剧上升,可能导致失明、肾功能衰竭等一系列并发症。 40年前,大家还不知道I型糖尿病是一种自身免疫疾病,没人知道到底是什么原因导致了β细胞死亡。到了上世纪70年代,比利时布鲁塞尔自由大学(Vrije University of Brussels)的威利·吉布茨(Willy Gepts)检查了不幸死于I型糖尿病的儿童的胰腺,发现淋巴细胞已经侵入了β细胞的“地盘”——胰岛(islet of Langerhans),这很可能是自身免疫活动的结果。此后不久,英国伦敦米德尔赛克斯医学院(Middlesex Hospital Medical School)的佛朗哥 ·博塔佐(Franco Bottazzo)证实,I型糖尿病患者的血液会与胰岛细胞发生反应,而正常人的血液则不会。这就说明,攻击β细胞的自身抗体在血液中循环。这个发现立刻引起了科学家们的兴趣,他们开始寻找β细胞中的自身抗原(会遭到自身抗体攻击的分子),希望这些抗原能够解释糖尿病是如何产生的。 过去20年内,科学家们进行了深入的研究,在那些刚刚患上I型糖尿病的病人体内,发现了3种主要的胰腺自身抗原:胰岛素、谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)和胰岛细胞抗原-2(islet antigen-2,IA-2)。IA-2就是我在美国国立卫生研究院的研究小组发现的,它是β细胞中负责转运胰岛素的小囊泡的组成部分。科学家仍不清楚与这些抗原结合的自身抗体是否真和β细胞的死亡有关,但他们知道,70%~90%的I型糖尿病患者体内都至少存在一种自身抗体,灵敏度较高的检测方法就可以检查出来。现在,实验室利用这些测试方法来诊断I型糖尿病,并以此区分Ⅱ型糖尿病(Ⅱ型糖尿病并非自身免疫疾病,常见于肥胖的成年人)。令人惊讶的是,在大约5%的Ⅱ型糖尿病患者中,也能检查出自身抗体,原因可能有两种:这些患者要么是被误诊为Ⅱ型糖尿病,要么就是患上了混合型糖尿病。 科学家对3种自身抗体的研究投入了越来越多的精力,因为他们发现,在出现明显糖尿病症状之前很久,这些自身抗体就已经存在于患者体内了。在一项多个实验室联合进行的研究中,研究人员采集了数千名健康学龄儿童的血液样本,并对这些孩子的健康状况进行了长达10年的监测。当某个孩子患了I型糖尿病,研究人员就会调出他的血液样本,检测其中是否含有自身抗体。由于环境或遗传因素,某些孩子注定会成为糖尿病患者,但在症状出现的10年之前,他们的血液里就会出现一种或多种与糖尿病相关的标志性自身抗体。 在这项研究之前,一些专家还认为I型糖尿病是突然产生的,或许就是几个星期的事。最新数据却显示,事实并非如此。在大多数情况下,免疫系统悄悄地对胰腺进行长达数年的攻击,直到大量的β细胞相继死亡,胰腺无法为身体制造足够的胰岛素。这时,典型的糖尿病症状才会出现,例如过度饥饿、口渴以及尿频等。 这些研究成果让我们看到了一个诱人的前景:检测儿童的血液中是否含有自身抗体,医生就可以预测孩子们患I型糖尿病的几率。临床研究人员发现,身体内出现一种自身抗体的孩子,在5年内出现病症的几率为10%;出现两种自身抗体的孩子,患病几率升至50%;而出现3种自身抗体的孩子,患病几率高达60%~80%。 多年来,糖尿病的治疗与预防一直是医学界的大难题,预测患糖尿病几率的方法一经问世,立即在科研人员中引起了强烈的反响。举例来说,在发现预示性自身抗体之前,研究人员几乎无法对新的预防疗法进行临床试验,因为I型糖尿病的发病率很低,仅为1/400左右。也就是说,如果鉴定某种药物的预防效果,需要100名可能患病的人作为试验对象,研究人员就必须找来40,000名受试者参与试验。 现在,科学家们可以先检验受试者的血液,挑选出含有两种以上与糖尿病相关的自身抗体的血液,再找到血液的主人作为研究对象——如果不接受治疗,其中至少有一半的人很可能在5年内患病。由于受试者人数大幅“精简”,这类试验第一次有了可操作性。在一项研究中,医生选定了几千名具有高患病几率的人,为他们注射胰岛素,以测试这种疗法能否预防糖尿病。遗憾的是,这种方法并不成功,还得继续努力寻找有效的预防方法。 一旦在人体内发现自身抗体,往往就预示着I型糖尿病即将发作。这一发现使科学家不得不思考这样一个问题:在其他自身免疫疾病中,是否也存在同样的情况呢?研究人员将他们的研究焦点放在了类风湿性关节炎上。这是一种很常见的疾病,让全球1%的人饱受折磨。在类风湿性关节炎病人中,免疫系统会攻击并破坏关节的滑膜(关节腔内表面的纤维结缔组织),导致关节肿胀,长期疼痛,最终完全丧失活动能力。 选自《环球科学》2007年第4期
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