《环球科学》：抗癌先锋

新型候选抗癌药物“戴默赛特”(白色)与癌细胞上的一个受体(黑色)相结合，从而抑制信号传导，阻止细胞复制。
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　　1998年，第一代靶向疗法的代表性抗肿瘤药物，美国Genentech生物技术公司开发的赫赛汀(Herceptin)获准上市。自上市以来，在一类亚型乳癌患者中，赫赛汀展现出的治疗效果令人瞩目。与只接受标准化疗的患者相比，使用了赫赛汀的患者生命得以延长，肿瘤的生长也得以控制。

　　为了开发赫赛汀，Genentech公司的研究人员废寝忘食，深入研究了癌细胞的分子机

理。太多的受体(receptor)散布在一些乳癌细胞表面，这些受体一旦配对就会发出信号，触发连锁反应：细胞复制失控，化疗失效，血管生长，肿瘤细胞扩散。

　　但赫赛汀(学名曲妥珠单抗，trastuzumab)并非万能，它仅对20%～25%的乳癌患者有效，在这些患者的癌细胞表面，超量存在着一类受体：HER2。另外，赫赛汀是否可以用于治疗其他癌症也还有待验证。H·迈克尔·谢泼德(H. Michael Shepard)，曾是Genentech公司赫赛汀研发团队的领导人，正是在他的极力争取下，赫赛汀研发计划才得以顺利进行。目前，他是Receptor BioLogix公司的首席执行官。这家公司成立不久，规模尚小，坐落于南旧金山，毗邻Genentech公司总部。他们正致力于开发一种疗效胜过赫赛汀的药物。

　　峰回路转

　　离开Genentech公司后，谢泼德在两家小型生物公司有过短暂任职，还当了一段时间的顾问，为新经济领域中的风险投资者出谋划策。2003年，他重操旧业，回到受体研究领域。起初，促使他回头的，是电话答录机中的一条留言，不过他当时并没有意识到这一点。留言来自于约翰·阿德尔曼(John Adelman)，他是美国俄勒冈健康与科学大学(Oregon Health & Science University)沃勒姆研究所(Vollum Institute)的教授，曾与谢泼德在Genentech公司共事。当年，为了得到各自实验室的实验结果，他们曾在Genentech公司的停车场彻夜等候。从那时起，他便与阿德尔曼相识。在电话留言中，阿德尔曼提到了一种新的蛋白，认为这种蛋白可能是乳癌的克星。对此，谢泼德将信将疑，决定不回复留言。

　　后来，一位朋友打来电话，力劝谢泼德听一听阿德尔曼的看法。谢泼德拨回电话，阿德尔曼向他谈到了俄勒冈健康与科学大学的盖尔·克林顿(Gail Clinton)实验室。该实验室找到了一种化学物质，作为候选药物，这种物质的一些特性颇具应用前景。20世纪90年代末，克林顿实验室的一名研究生约尼·多尔蒂(Joni Doherty)发现了一种特殊形式的HER2蛋白。克林顿和阿德尔曼告诉多尔蒂，这种蛋白是一种矫作物(artifact)，不值得进行深入研究。多尔蒂心无旁骛，执意研究，测出了编码这种蛋白的基因序列。

　　HER2是一种跨膜受体蛋白，一部分在细胞内，一部分蜿蜒在细胞膜内，还有一部分则在细胞外，被称作胞外域(extracellular domain)。测序表明，多尔蒂发现的蛋白确实与HER2胞外域的一小部分类似，但没有位于细胞和细胞膜内的部分。当细胞需要某种蛋白质时，相应的基因就会转录，生成一条单链RNA。然后，细胞对单链RNA进行加工处理，去除不需要的DNA片段(内含子，intron)，得到信使RNA(mRNA)。最后，再以mRNA为模板，合成蛋白质。然而，多尔蒂的蛋白质让人感到非常吃惊：该蛋白的一部分竟由一个内含子编码而成！以前，科学家们对内含子加以蔑视，称之为“垃圾”DNA。不过，人类基因组计划(Human Genome Project)强调了一个事实，内含子并非“垃圾”，它的存在与否会影响基因的表达。

　　多尔蒂的蛋白质散发着古怪的气息，俄勒冈健康与科学大学的研究人员想对它的功能探个究竟。通常，当两个受体发生物理结合，即“二聚化”(dimerize)之后，细胞就会得到一个信号，启动复制过程。相应地，配对的受体发出化学信号，促使细胞核引发细胞分裂。多尔蒂的蛋白质并非受体，但相当于假受体，可以模仿受体的部分行为。假受体可以和受体结合，结合后却不会发出信号，因而这种蛋白被视作候选药物。最初，它被称为赫斯达汀(Herstatin)，现在则被命名为戴默赛特(Dimercept)，因为它可以“中途拦截”二聚化过程(Dimercept是由“二聚过程”和“中途拦截”的英文单词整合而成)。戴默赛特分子随机靠近一个受体，而与受体的接触似乎由内含子编码的氨基酸发起。一个细小的“手臂”从蛋白质侧面伸出，与受体上的类似突起相互作用，阻止受体之间的结合，从而抑制信号连锁反应。此外，戴默赛特不仅对HER2有效，而且对表皮生长因子受体家族(epidermal growth factor receptor family)的其他受体——HER1、HER3，甚至HER4，同样有效。人体内会自然生成这种古怪的蛋白质，常见于胎儿的肝脏和肾脏组织。由此，科学家们推测，在早期发育过程中，它是一种生长抑制剂。

　　戴默赛特能彻底抑制HER受体的活动，这就是阿德尔曼激动无比，急着给谢泼德打电话的原因。在理论上，抑制了四种HER受体，戴默赛特不仅可以弥补赫赛汀的不足，治疗其余乳癌患者，还可以治疗其他癌症，例如肺癌、胰腺癌和脑癌等。

　　通过发表的论文和专利，一些制药公司查到了这种药物。不过俄勒冈健康与科学大学并未许可这些厂家生产

　　戴默赛特，这是为什么呢？因为他们有前车之鉴。格列卫(Gleevec)是一种疗效显著的抗癌药物，由俄勒冈健康与科学大学的研究员布赖恩·德鲁克(Brian Druker)与诺华公司共同开发，诺华公司拥有药物的所有权。尽管格列卫带来了巨额收益，但是俄勒冈健康与科学大学没有得到任何好处，只能徒生懊恼。因此，学校授意阿德尔曼，让谢泼德在2003年成立公司，生产戴默赛特。对于此项任务，谢泼德表示愿意承担并且筹集了初期的启动资金。

　　初战告捷

　　去年，Receptor BioLogix公司获利超过3,300万美元。对于一家成立不久，特别是产品还没进入临床试验的生物公司来讲，实现3,300万美元的利润简直就是奇迹。由于曾在Genentech公司任职，因此现在的工作对谢泼德来说是轻车熟路，尽管他要负责公司的全部运作。目前，他要做的，就是让戴默赛特从实验室阶段进入临床试验阶段。

　　尽管戴默赛特与赫赛汀都会阻塞HER2受体，但它们是两种不同的药物。赫赛汀是单克隆抗体(monoclonal antibody)，只能与一种抗原(antigen)相结合。单克隆抗体可以用细胞培养的方法获取，例如，从小鼠脾脏提取免疫细胞，进行培养，使它产生抗体，然后再经过一系列复杂的过程使抗体“人源化”(humanize)，以避免在病人体内引发免疫反应。

　　由于来源于人类自身，因此戴默赛特一般不会引发免疫反应。但是金无赤足，戴默赛特也是如此。目前，一批原料中只有20%～30%可以利用。“如果80%的原料都会报废，那么这种生产工艺就不可行，”谢泼德说。Receptor BioLogix公司的十余名研究人员正全身心投入研究，对戴默赛特进行全面改造。戴默赛特分子中有15个二硫键(disulfide bridge)，二硫键连接着半胱氨酸(cysteine)，半胱氨酸悬挂在分子骨架上。“在生产过程中，一些二硫键会相互交缠。”谢泼德指出，“我们要重新设计戴默赛特的分子结构，以避免这种情况发生。”

　　除了Genentech公司之外，很多公司也开始探索类似的受体抑制方法。Receptor BioLogix公司最终会发现，这些公司都可能是自己的竞争对手。 Genentech公司已经启动了一种单克隆抗体药物的临床试验。该药物名为奥密塔克(Omnitarg)，即帕妥珠单抗(pertuzumab)，可以阻止HER2受体与其他HER受体之间的二聚化。在治疗恶性肿瘤方面，奥密塔克与戴默赛特可能具有某些共同点。戴默赛特的优点在于，它可以阻碍所有受体之间的结合。不过，Genentech公司的一位专职科学家，马克·希利科沃夫斯基(Mark Sliwkowski)说，HER受体有一种偏好性，倾向于与HER2配对，因此抑制了HER2就能对其他受体产生干扰效应。

　　Genentech公司认为，自己产品拥有独特的优势。希利科沃夫斯基评论道：“戴默赛特有哪些作用，在哪里被表达，是否被表达，为何被表达，有何种生理功能，以及治疗潜力体现在哪里？对于这些问题，几乎没有数据来支持。”他强调，即使所有情况都相同，单克隆抗体，例如奥密塔克，也可能比戴默赛特更加优越。因为在体内，单克隆抗体可以维持更久，因而需要的剂量将更少，注射的频率也更低。

　　不论是奥密塔克还是戴默赛特，阻止二聚化受体在癌细胞表面形成并不等于成功治疗癌症，因为在实际治疗时，还牵涉到其他问题。美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的医学教授马克·皮格勒姆(Mark Pegram)受Receptor BioLogix公司和Genentech公司的委托，对两种药物都进行了测试。在小鼠实验中，两种药物都展现出诱人的前景，人们从中看到了治愈癌症的希望。但皮格勒姆教授认为，要想将希望变成现实，还得开发新技术，找出药物的适用人群。

　　在戴默赛特获准上市的道路上，横跨着道道难关，有技术层面的，也有临床应用方面的。即使Receptor BioLogix公司能够通过重重考验，也得面对Genentech公司的竞争，而且不仅仅是在市场竞争领域。属于HER受体家族，由内含子编码，并受专利保护的蛋白质为数尚少，因而Receptor BioLogix公司拥有过硬的专利权。但是，只要戴默赛特接近市场，Genentech公司就会想法得到它的专利权，否则就会采取措施，捍卫自身利益。“我怀疑他们为了达到目的，会不择手段，”克林顿说。在研讨会上，Genentech公司的科学家已经跟克林顿的同事打过交道，他们告诉克林顿的同事，他们已经研究了HER蛋白质的亚型，但没有得到任何结果。

　　行业巨头在身旁虎视眈眈，让人无法不感到担忧。其他药物，例如艾比特思(Erbitux)，也会与个别的HER受体发生作用，但没有一种药品能与所有四种受体相结合，在这一点上，戴默赛特可谓一枝独秀。假如戴默赛特能达到预期效果，大批深受折磨的癌症患者将会扬眉吐气， Receptor BioLogix公司也能得到每年数十亿美元的收益。“潜在的回报是巨大的，”谢泼德说。尽管戴默赛特会与多种受体发生作用，但在小鼠身上没有发生任何毒性反应。他们希望在2008年开始临床试验。“我现在要说的是，大家唯有等候。对于人体试验，这是一次全新的体验，结果如何尚未可知，”克林顿说。

　　从20世纪70年代到现在，从一名研究生到生物公司的CEO，谢泼德目睹了分子生物学的发展历程，他对分子生物学所取得的进步心存敬畏。“30年前，受体存在与否还是人们讨论的话题，”他回忆道。今天，受体已经成为他们公司的名称了。