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遗传学家赵寿元教授谈当前生命科学研究热点

http://www.sina.com.cn 2003年06月23日 12:44 东方网-文汇报


  一向被认为很脆弱的性染色体的自我保护能力比人们想象的更强。本月19日出版的英国《自然》杂志报告说,Y染色体内部存在一种独特的结构,使它能够自我修复有害的基因变异。

  Y染色体从3亿年前包含有1500个基因,退化到现在只掌管几十个基因,给人的感觉就
像是“风烛残年”的老人,但新的科学发现却为Y染色体迎来了新的春天。

  200年悬案一朝了断

  Y染色体是在生物进化中出现的。我们知道性染色体分X、Y染色体,开始时可能只有常染色体以后分化成性染色体。Y染色体在人体23对染色体中体积最小,而且基因数也最少。染色体是由染色质(DNA、蛋白质等)组成的,Y染色体主要是异染色质(即没有活性的基因),其它染色体主要是常染色质。在细胞减数分裂时,同源染色体在配对过程中发生交换,其结果是染色体中的基因会发生各种重组,使得有性繁殖的后代有多样性,这是进化的产物。Y染色体只有极少部分与X染色体配对,绝大部分是不配对的,也就是同X不发生或极少发生交换。这样在进化中,Y染色体上发生的突变就会保留下来,而且会传递到男性子代。譬如在某一家族的曾祖父Y染色体有一特定序列,则其儿子、孙子、曾孙的Y染色体都会带有这种特定的标记,这种标记可以视作为进化标记,也可以在亲子鉴定等方面起到独特作用。

  有一个例子是1998年对美国历史上第三任总统托马斯·杰弗逊200年前一桩风流案的了断。据传,1802年杰弗逊在丧偶后与黑人女管家海敏斯有染,且有一私生子伊斯通。尽管当时舆论沸沸扬扬,但由于无法证明而不了了之,成为一桩200年来的悬案。1998年,美国一个有名的分子遗传学实验室检查了有关人员Y染色体上的序列,了断了这桩公案。

  托马斯·杰弗逊总统与其夫人只生育一女,所以他的Y染色体无法传递下来。但是,研究人员收集了总统叔父两个儿子的5名男性后裔的Y染色体,这些Y染色体上的特征应该是同总统的Y染色体相同的,因为总统的Y染色体来自他的父亲,他的叔父同他父亲的Y染色体都是来自祖父,所以他叔父的男性后代的Y染色体就能代表总统的Y染色体。研究人员同时采集了海敏斯与其丈夫生的大儿子的5名男性后裔的Y染色体。这两个家系的男性后裔的Y染色体上的DNA序列同伊斯通男性后裔的Y染色体比较,发现伊斯通男性后代的Y染色体上的特征序列与杰弗逊家系的相同,而不同于海敏斯大儿子家系的Y染色体。由此明确无误地断定,伊斯通确是总统婚外情所生。

  这一结果1998年正式发表在英国《自然》杂志上,当时正值大炒克林顿总统绯闻之际,所以,美国各大报都刊登这一新闻,并调侃美国总统的风流韵事不是“空前”,恐难“绝后”。所以,Y染色体可以成为家系鉴定的有力工具。在杰弗逊案后还有过多起用Y染色体鉴定亲子关系的报道。

  另外,检验Y染色体也可用来研究人群迁徙的路线,可作为亲缘关系的一种标记,成为群体遗传学、历史地理学的一种研究方法。

  本月19日出版的《自然》杂志重点报道了Y染色体上男性特有区段的来源,它们有的来自X染色体,有的是进化过程中X染色体序列退化的遗迹,还有是扩增的产物。同时发现了在Y染色体上这些区段中有8个回文序列。在8个回文序列中发现其中有6个带有编码蛋白质基因,而且这些基因差不多都专一地在睾丸中表达。回文序列两侧的臂可以自行配对,这样,Y染色体自身之间可以发生基因转换,表明Y染色体也可以产生一些多样性,而这种交换会产生何种效应值得研究。

  由于这些效应只产生于男性睾丸中,所以会与男性特征密切相关。从医学角度看可能会与男性不育、性别畸形等男性疾病有关。从基础研究上讲,回文序列的臂结构使得Y染色体本身形成内部基因交换,有助于产生Y染色体的多样性,这可能对生物进化、性别分化都有意义,也提示我们在人类基因组序列测序完成后,认识、克隆基因是重要的,也是必要的,同时也要注意到一些特定的序列结构,如回文序列、重复序列也可能产生一些功能,这些都有助于拓宽人们从事基因组研究的思路。大家现在关注较多的是常染色质的基因序列,而对异染色质中的DNA序列还未引起足够重视,这项工作是一个新的开端。

  紫色矮牵牛何以失色

  人类基因组计划的完成对遗传学的发展产生了极为深刻的影响,今后的研究重点一方面是从序列角度,如编码序列、非编码序列、重复序列等来认识基因组功能。另外就是研究基因如何与各种因子相互作用来实现其生物学功能。现在我想谈谈去年被美国《科学》杂志评为“世界十大科技进展”之首的RNA干扰,这是称为“表观遗传学”的一个重要组成部分。所谓表观遗传学是指基因的核苷酸序列不发生变化,而基因表达出现了可遗传的变化。

  RNA干扰(RNAi)现象早在1993年就有报道,当时有人将产生紫色素的基因转入开紫花的矮牵牛中,希望得到紫色更深的花,可是事与愿违,非但没有加深紫色,反而成了白色。当时认为这是矮牵牛本来有的紫色素基因和转入的外来紫色素基因都失去了功能,称这种现象是“共抑制”。1995年,有人用某个基因的反义RNA转入线虫体内,结果发现该基因的表达受到了抑制,但作用不明显,而且正义RNA也会产生抑制作用,认为这种“基因沉默”现象与RNA有关。到了1998年,科学家分别用正义RNA、反义RNA和这两种RNA混合后转入线虫体内,结果发现混合物的抑制效果最好。于是提出了RNAi这个词。

  正义RNA和反义RNA混合后生成了双链RNA(dsRNA),正是dsRNA产生了RNAi现象。双链RNA在生物体内是存在的,是一种自然现象,经酶切后会形成很多小片段,称为siRNA,这些小片段一旦与信使RNA(mRNA)中的同源序列互补结合,会导致mRNA失去功能,即不能翻译产生蛋白质,也就是使基因“沉默”了。

  动植物和人体的病原体中有一些是RNA病毒,如导致艾滋病的HIV和SARS的冠状病毒都是RNA病毒。有些RNA病毒在复制过程的一定阶段中会产生双链RNA。如果宿主体内有分解这种双链RNA的酶,就可将双链RNA切割成许多小的片段,这种小片段会与病毒RNA基因组的同源部分结合,使病毒基因失去复制功能,也就不能危害宿主。所以RNAi是自然界生物长期进化形成的一种防御机制。研究RNA干扰深化了我们对基因表达、调控机制的认识,即不光要看基因DNA序列,而且要看基因表达每个过程中与环境的相互作用。

  RNA干扰之所以很快成为国际生命科学界的研究热点,一是它可以抑制某些基因的表达,而且这一特性在一定条件下可以遗传到下一代,人们正在利用RNA干扰的这些特性,去做生物学上非常重要的基因剔除实验,与现有常规的用小鼠做基因剔除的方法相比,用RNA干扰做的替代基因剔除不但成本低、而且方法简便、周期更短,就大规模了解基因功能而言,这将是非常有效的工具。

  另一方面,双链RNA还可以引起基因的甲基化,甲基化会影响到基因的活性,甲基化是在基因的碱基上作一些修饰,并不改变核苷酸序列,但可以影响基因活性。这就为研究基因的表达调控提供了更好的手段和途径,以上是从基因的基础研究角度提出的课题。

  一些科学家还在研究用RNA干扰来制备药物。其思路是根据病原体如病毒、细菌等的致病基因序列,以及生物体内与疾病发生相关的基因序列,设计和制备与这些基因序列有同源序列的双链RNA,转入动植物内使有关的疾病基因“沉默”(不能表达功能),从而达到治疗的效果呢?有人预言,未来3~4年内就会有这种RNA干扰药物问世。事实上,现在已有人用这种办法来研究对付肿瘤。例如,人基因组中有一个P53抑癌基因,他们把针对P53的双链RNA引入胚胎干细胞,使得干细胞中的P53基因受抑,最终使干细胞发育成肿瘤细胞。一个有趣的现象是,P53受抑制的程度与干细胞发育成肿瘤细胞的进程、恶性程度成正相关,若P53受抑程度小,变成肿瘤的速度就慢,且恶性低。这样就可进一步设计实验,来弄清干细胞演变过程中的各个环节以及基因表达、调控网络的一些细节,这样就可认识肿瘤的发生机制并设计出相应的药物。正因为RNA干扰不仅对遗传、肿瘤的发生、基因表达调控等遗传学基础问题是非常有用的工具,而且可以用于药物设计、疾病的防治等,所以,这也是它备受瞩目的原因。

  男性的生命内核——Y染色体,不仅决定着人类进化的质量,也决定着人类进化的方向和能否进化与繁衍。本月19日出版的《自然》杂志重点报道了对Y染色体的最新研究结果。


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