魏则西事件之后，细胞免疫治疗在中国迎来转折时刻

　　魏则西事件之后，细胞免疫治疗在中国迎来转折时刻

　　文/汪晓慧 闫媛媛

　　南京传奇生物科技有限公司（以下简称“南京传奇”）正式申请细胞免疫治疗CAR-T疗法临床试验，拉开了中国癌症治疗的新时代。

　　12月11日，南京传奇的这项申请已被国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式受理，这是我国首例获受理的CAR-T疗法。

　　CAR-T的专业名称是“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”（Chimeric　Antigen　 Receptor　 T-Cell　 Im-munotherapy）。以CAR-T疗法为代表的细胞免疫治疗，被誉为“活的药物”，是当下医学界最前沿火热的研究领域，被称为继化学药物、生物药物后，医药另一个时代，是能够有希望攻克癌症等诸多疾病的最新列车。

　　12月12日，在湖北省考察期间，国务院总理李克强与武汉协和医院20多位肿瘤专家交流癌症治疗等问题，其中两位专家分别介绍了囊泡治疗法和CAR-T细胞治疗法。根据中国政府网的报道，李克强总理说“药品审批方面的问题要加快推进，但必须要保证药物绝对安全”，要求针对专家反应的“卡脖子”因素，卫生部门尽早拿出针对性性报告。

　　2017年是CAR-T细胞疗法元年。

　　8月31日，美国FDA批准首个CAR-T疗法Kymriah上市，由跨国制药巨头诺华（Novartis）研发；不到两个月后的10月19日，FDA批准第二款CAR-T疗法Yescarta上市，由凯特制药（Kite　Pharma）研发。

　　按照CFDA关于临床试验审评审批最新的意见稿，他们将在受理申请60个工作日内反应。这一动作，将是本届CFDA班组首次对整个以CAR-T疗法为代表的细胞免疫治疗的实质性行动表态。此前，这届CFDA对这一行业的表态以发表政策性指导文件为主。

　　事实上，在首份临床试验申请递到CFDA之前，中国以CAR-T为代表的细胞免疫治疗研究和实际使用已经进行了多年。

　　南京传奇申报疗法名为：LCAR-B38MCAR-T细胞自体回输制剂新药临床试验（IND，investigational　new　drug）。申请获受理消息传出后，其法人代表、执行董事章方良关联公司南京金斯瑞生物科技（01548.HK）股价一路上涨，截至12月14日收盘，几日暴涨50%。

　　生死一线牵

　　“没有机会给我想那么多。我只想让我的病情往前走（向缓解改善的方向）。我的孩子太小了。父母都走了。只要有一线希望，我就愿意往前冲一冲。”33岁的安徽人林姐（化名）是一名急性淋巴性白血病患者。她在安徽省立医院接受了CAR-T治疗。

　　2015年1月18日，林姐在医院诊断出白血病。此前她突然感到乏力，身上出现斑点。在进一步诊断、病理分析后，医生告诉她得了急性淋巴性白血病。她的病情更复杂：熊猫血，PH190、HOX11两种基因阳性。医生会根据病人表达基因的不同进行疾病的危险度分层。林姐的这一基因属于极高危，即最危险的那一种类型。

　　除了化疗之外就是骨髓移植。她和家人、医生的选择太少。“他们（医院）劝我家人放弃。下了好几次病危（通知书）。”林姐说，“医生说100万也可能治不好。”她和家人还是选择继续治疗。在安徽医科大学第一附属医院，林姐接受了4个疗程的化疗。

　　缓解，复发。2015年的端午节，林姐转入安徽省立医院，接受了骨髓移植。2016年12月，在骨髓移植一年两个月后她病情复发。“山穷水尽。”林姐说。没有其它的治疗方案，并且已经持续花了70万元左右人民币。面对复杂难治的病情，医生告诉她实在没有办法，就只能参加CAR-T的临床试验，这是她最后的希望。2016年12月20日，她再次住进了安徽省立医院血液科。就是在这家医院，她参加了CAR-T临床试验。

　　为她进行CAR-T治疗的是血液内科副主任、主任医师王兴兵。王兴兵告诉经济观察报记者，他在2012年年底在美国接触到这一疗法，回国后曾想在中国进行研究，但面临诸多限制。

　　细胞免疫治疗第一次为普通民众听闻，是魏则西事件。事实上，在此之前的多年里，细胞免疫治疗和干细胞治疗等曾游离在“灰色”监管地带，中国已经做了很多例细胞免疫疗法的治疗。

　　2009年，原卫生部按照《医疗技术临床应用管理办法》将部分免疫细胞治疗作为第三类医疗技术进行准入管理。由于申报的医疗机构缺乏科学规范的临床研究结论和循证依据支持，卫生行政部门并未批准过任何医疗机构开展该技术的临床应用。2015年6月，国家卫生计生委按照国务院行政审批制度改革要求，取消第三类医疗技术临床应用准入审批。

　　实际使用中惯常的做法是，在医院内，只要经过伦理委员会讨论批准，就可以开展细胞免疫治疗的临床试验研究。然而在实际情况中，除了正规的研究外，有营利机构以此作为牟利手段。这些本身并没有经过药品监管部门的正规流程审评审批，也处于卫计委监管之外的操作，本身的安全性有效性都处于黑箱之中。最终产生了魏则西悲剧。在魏则西事件后，卫计委叫停所有细胞免疫治疗在临床中的应用，研究依然可行，即不得以此作为营利业务。

　　2015年底，王兴兵开始在医院为病人进行CAR-T疗法的治疗，他当时按照第三类医疗技术的名义开展，作为临床科学研究。“医生说可能会发生发烧、抽搐等症状，这个试验有生命危险。”林称，她知道自己参加的是临床试验，并且知道她所参加的这项作为药物的“临床试验”并没有获得CFDA的批准。“但我没有选择了。”林说。在参加试验前，她签署遗体捐赠协议。“曾经有人给我献了两次血小板。”“说绝望也不绝望。”

　　12月25日，林正式踏上CAR-T试验之路。

　　培育免疫军团

　　这一天，林姐被抽出100毫升血。这是治疗的第一步。

　　按照CAR-T疗法的流程，林体内的T淋巴细胞需要从血液中分离出来。T淋巴细胞是人体的免疫卫士，专门分泌细胞因子与病毒、肿瘤等病魔作战。当这一卫士变弱甚至凋零时，人就难以抵抗病魔。这些分离出来的细胞将会通过冷链运输到符合要求的工厂实验室，进行进一步的分离纯化，也就是将其它不需要的细胞等筛除。

　　林的细胞被送到了博生吉安科细胞技术有限公司。这家公司注册于2016年11月17日，注册地是安徽合肥，博生吉医药科技（苏州有限公司）和安科生物（3000009.SZ）分别为前两大股东。安科生物在2015年投资博生吉医药成为其第二大股东。

　　接下来的工作就是将这些免疫卫士培养训练成一支能和肿瘤作战的军队。细胞会首先经历转染（transducing）的过程，也就是利用一种特殊改造的、携带CAR的病毒，将CAR基因转入T细胞中，这个基因会让T细胞靶向白血病白血病/淋巴瘤细胞表面的一个称为CD19的蛋白。改造合格的T细胞，在细胞培养袋里进行扩增，这样可以获得足够的士兵。这一系列的基因工程改造，就是要训练这些T细胞，使它们能识别肿瘤细胞并且杀死它们。

　　经过基因工程重新设计并且在培养箱中长大的卫士们，接下来就要踏上重新回到人体的旅程。他们将会通过冷链运输，送回医院，然后再通过静脉血管一滴滴回到病人的身体里。

　　2016年1月13日下午，林接受了细胞回输。这仅仅是CAR-T治疗的另一个开始。在细胞回输后，病人往往会出现发热等现象，这是免疫军团开始战斗的指征，却也伴随着极大的风险。美国JUNO公司的细胞疗法就因出现多起病人死亡而蒙上阴翳。

　　林产生了发热现象，一度接近40度。王兴兵称，林属于反应较轻的病人。她是安徽省立医院第四例接受CAR-T治疗的病人，是第一个骨髓移植复发后接受这一疗法的病人。“他（王兴兵）非常胆大但心细。”林形容王兴兵。王兴兵告诉记者，当时林的状况非常糟糕，但是很快就要到春节过年了，这对于中国人而言是很意味深长的节日。不接受CAR-T治疗，林基本走到生命尽头；接受CAR-T治疗，却是最后博胜死生的希望。

　　目前，在王兴兵的科室接受CAR-T疗法临床试验的病人有三四十名。他称，全国加总接受这一疗法的病人也许在千人左右。

　　商业化探路

　　在这一疗法背后，还是诸多公司的掘金之路。Coherent　Market　In-sights预计，全球CAR-T细胞治疗市场2017年容量为7200万美元，预计2019年至2028年期间复合增长率将达到46.1%。

　　Coherent　Market　Insights还分析称，预计亚太市场将以最快速度增长，2019年至2028年之间的复合年增长率将达到62.5%。日本和中国是亚太地区的关键地区。中金公司的证券研报称，血液肿瘤国际市场空间达 117　亿美元，国内空间111亿人民币。

　　杨林博士是林参加临床试验的细胞培养公司博生吉的创始人。2010年，杨林回国创业，此前主要从事肿瘤分子生物学研究，研究肿瘤发生、发展的分子机理，寻找肿瘤发生的相关新基因，同时还研究循环肿瘤细胞的检测技术等。他曾在美国肿瘤领域名列前茅的医疗机构MD安德森癌症研究中心工作。

　　魏则西事件在让民营医院震荡、分化、进化的同时，也在某种程度上引导了免疫治疗的分化，自此作为药物的免疫疗法与作为第三类技术的免疫疗法分道扬镳。前者意味着要像药品一样，由CFDA监管，经历严格的申请审批，临床试验证明安全性有效性方可上市；后者依然有机构以第三类医疗技术推进。

　　杨林博士称，博生吉选择将CAR-T疗法作为药品向CFDA申报。他回忆称，魏则西事件发生后，他和安科生物董事长宋礼华在九华山进行了一次深度交流，双方最后判断，细胞免疫治疗未来会被作为药品监管。“国家叫停细胞治疗，可能反过来对我们是利好。”杨林告诉经济观察报，“因为我们一直把CAR-T当作药物来开发。”

　　2016年底，在安科生物董事长宋礼华的全力支持下，杨林博士的博生吉（苏州）公司与安徽安科生物公司共同组建成立了博生吉安科细胞公司，并与安徽省立医院开始合作展开临床研究。他们在2016年做的一项重要决定是将相关的抗体药物尽快推向临床。

　　CAR-T疗法对于血液肿瘤的治疗效果比较理想，作用机理也比较明确。虽然技术门槛其实并不低，但前期投入较少，很多人在一个普通的实验室就制备细胞，并用于临床治疗。因而这一方向的竞争非常激烈；而在实体瘤（比如肺癌）的治疗上，CAR-T却存在巨大挑战。杨林博士称，他们希望通过携带PD-1抗体的第四代CAR-T细胞，进行实体瘤的治疗。通俗而言，血液肿瘤就像是草原上的猴面包树，攻击相对容易，而实体瘤就像扎根在铜墙铁壁中的猴面包树，剿灭之前先要攻破城墙。而抗体药物的目标就是攻城。

　　和博生吉一样在CAR-T这一赛道上竞逐的中国公司很多。中国已经成为美国之外第二家开展这一研究公司最多的国家。据不完全统计，中国进行这一疗法的公司超过130家，仅上海对外公布的就超过10家。中金公司的证券研报罗列部分公司，包括上海优卡迪生物医药、西比曼生物科技、科济生物等都在探索这一疗法，治疗领域覆盖血液肿瘤与实体瘤，针对白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等多种肿瘤。

　　在中国进行商业化探索的还包括国际CAR-T先行者。凯特制药和复星医药成立的合资公司复星凯特12月5日宣布其细胞治疗基地启动，开启Yescarta在中国产业化。另一家细胞免疫疗法的先行者JUNO也和中国医药企业药明康德成立合资公司药明巨诺进行这一疗法在中国的商业化。只是因为临床试验中出现患者死亡事件，JUNO暂时落后。

　　除了作为药品在进行商业化之外，中国已经存在诸多以“医疗技术”为分类遵照的商业化公司。如陆道培医疗集团系公司。陆道培医疗集团官网介绍称，集团旗下有三家血液病专业医疗机构，“自2003年以来，陆道培医疗团队，CAR-T治疗216例。”

　　上市后的价格也是焦点。目前美国获批的两种疗法价格昂贵，Kymri-ah定价47.5万美元，Yescarta定价37.3万美元，换算人民币，分别是300万和200万人民币左右。未来这两款疗法在中国商业化上市后，如何定价目前不得而知。不过，杨林博士分析称，中国本土企业研发的CAR-T疗法定价或许会参考骨髓移植的价格。

　　审评审批焦点

　　杨林称他最关心的事情是：在向CFDA申请临床试验时，此前已经进行试验产生的临床数据能不能作为证明安全性的证据。

　　细胞免疫疗法完全不同于数百年药物发展史上的化学药品和生物制剂，也就是说化学药品和生物制剂的审评审批不完全适用于CAR-T这样的免疫疗法。举个例子，化学药品的临床试验审评，首先此前要进行动物试验，这是为了进行毒理研究。而CAR-T免疫疗法是自体细胞导出人体，进行繁殖、病毒感染后回输体内。比如，老鼠本身不见得有同病症的，此外老鼠的自体细胞回输的安全性不能证明这一疗法同样适用人体??因此在申请临床试验时对安全性的证明，具体由什么数据来进行，是业界思考的问题。

　　面对这样创新的前所未有的疗法，各国的药政监管部门都是慎之又慎。一位对国际各国新药审评审批有丰富经验的人士向记者分析称，美国FDA在CAR-T的审评审批上也是经历了一段很长的探索阶段，在审评过程中一方面遵循个案处理原则，同时考虑到自1990　年代以来相关的细胞免疫治疗的科研成果和积累的临床经验。

　　上述人士解读称，在CAR-T疗法最终批准上市时，没有按照通常的癌症药物评价指标——病人总体存活期（OS）作为唯一标准，而是以应答率作为标准。通俗而言，以前的各国药政监管部门在批准抗癌新药上市时，以某种药物带给患者的生存时间作为重要指标作为药物有效性评价标准。而在CAR-T疗法上，因为临床实验效果大大超出常见抗癌药物，并且很多病人有望存活很长时间，因此FDA采用了替代指标，“超前”批准了CAR-T疗法的上市，因而大大加快了CAR-T这一革命性的癌症疗法用于患者的进程。

　　作为药品，这一疗法必须严格按照药品的要求进行安全性、有效性等方面的科学评价。按照药品研发的监管要求，药企需要在获得CFDA批准后展开临床试验。而现实是，中国的很多公司事先进行了临床试验。

　　一位业界人士告诉记者，有专家评价称中国的细胞免疫治疗经过多年曲折探索回到了原点。曾有医药企业因为担心监管部门要求其进行毒理实验，也担心即使进行了实验，在漫长临床实验与上市审批中，随时都有可能因种种因素难以上市，反而投入大量的时间和金钱。这也被认为是中国的CAR-T疗法一开始是在“灰色”空间潜规则推进的原因之一。

　　在药品上市这条路上，既成事实的程序倒置是药企、医生、CFDA及各界需要考虑的重要因素。

　　中国已经做了多例CAR-T治疗的药企，希望以这些数据作为申请临床试验的材料，那么CFDA如何采信，以及采信哪些？未经CFDA批准的临床试验是否按照GCP（药物临床试验质量管理规范）的严格要求设计、管理和进行，数据本身获取的过程、数据质量，尤其是数据的完整性、真实性与可靠性如何，都是重要议题。

　　12月14日，CFDA发布了一则征求意见文件，主旨是“调整药物临床试验审评审批”。意见稿中提到，“对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可直接提出临床试验申请。”

　　杨林称，博生吉安科已经在整理申请临床试验的资料，可能在今年年底前准备好。博生吉将向CFDA申报的第一个产品是成人急性B淋巴细胞白血病。计划第二个产品申报T细胞急性淋巴细胞白血病，第三个申报瞄准实体瘤，确定为针对肺癌的CAR-　T　疗法，目前已有二三十名患者进行了肺癌的CAR-T治疗。

　　赶程未来医学列车

　　没有什么医学解决方案像细胞免疫治疗这样，在带来巨大生存希望的同时，也蕴含极大危险。这一疗法的过程是与死神共舞博弈。

　　它取自人体，又回输到人体。在进行细胞筛选、增殖培育、感染病毒、冷链运输的过程中，有很大的污染和交叉污染风险；回输人体后，往往伴随着高烧等症状，这是免疫疗法发挥作用的表征，同时也极具危险，发烧而死等风险随时存在，病人随时有需要重症监护的风险，这对于进行这一疗法的医院、医生提出了极高的要求。

　　因此，监管是重要挑战。作为药品和作为医疗技术的细胞免疫治疗，在监管与评价上差异巨大。业界担心产生鱼龙混杂乱象，进而再次对这一疗法的未来产生重创。

　　一位业界人士向记者分析称，按照工作流程，CFDA只会对以药品向其申请监管的药企及其产品进行审评审批以及上市后的监管。当细胞改造完成进入医院后，CFDA的监管暂告段落。在临床中的行为，转向卫生部门监管。杨林博士称，在一次意见征集中，卫计委表态，将加强对于细胞治疗临床资质的监管。

　　杨林博士认为，对于上市后的竞争，在上游的技术方面基本不存在竞争，主要竞争将会集中在GMP（药品生产质量管理规范）条件下的工艺开发与管理方面。实验室的技术要转变成工业化的工艺，这其间有许多障碍需要克服。

　　可以预见的是，临床试验的申请将纷至沓来，当CFDA处理申请时，中国的CAR-T疗法将真正重塑。

　　一位对国际各国新药审评审批有丰富经验的人士向经济观察报分析称，在化学药品和生物技术药品这趟列车上，中国落后于欧美。如今，正是赶上细胞治疗这趟列车的机遇期，但若想搭上这趟车，并且在将来占有领先地位，中国的相关研究机构，药物研发公司都要做很多努力，尤其CFDA必须对相关的审评机制、评审人员的知识结构等多方面进行深度的自我改进提高和锐意改革，才能使这一领域少走弯路。

　　接近CFDA的专家称，中国CFDA已经针对细胞治疗的注册审评审批以及监管与欧美进行经验交流和探讨。他称，当IND申请纷纷递到CFDA面前时，审评人员做好了准备。